談及世界創(chuàng )新藥物審評的風(fēng)向標，美國FDA和歐盟都是貢獻卓著(zhù)，其藥物審評機構的不懈努力，為全世界的人類(lèi)提供了諸多的創(chuàng )新藥物及新技術(shù)。
為了搶占市場(chǎng)，很多制藥公司的新藥會(huì )同時(shí)或先后向FDA以及歐盟遞交申請，FDA的創(chuàng )新藥物審評及受理主要由其下屬部門(mén)藥審中心CDER負責，簡(jiǎn)要流程如下圖1：
圖1 FDA 新藥申請簡(jiǎn)要流程圖
歐盟由于其組成的復雜性，其藥物注冊一般有3種途徑：一是歐洲藥品審評管理局的集中審批；二是成員國審批；三是成員國互認可程序。集中審批指一旦通過(guò)歐洲藥品審評管理局的集中審批，藥品就可以在所有歐盟成員國的市場(chǎng)上自由銷(xiāo)售。成員國審批就是在歐盟成員國內進(jìn)行藥品審批，需要按照各國醫藥法規及其最新技術(shù)要求遞交相應的申報資料。成員國互認可程序是在成員國審批的基礎上再擴展到其他國家。如果有成員國對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性存在懷疑，則啟動(dòng)歐盟裁決審評程序，形成對成員國有約束力的決議。
以集中審批為例，其具體程序一般分為以下兩個(gè)階段：（1）申報資料的審評階段；（2）審評結論形成階段。申請者直接向EMA提出藥品上市許可的申請，EMA在對藥品進(jìn)行審評后，向歐盟委員會(huì )提出傾向性意見(jiàn)，歐盟委員會(huì )依據此意見(jiàn)決定是否給予該產(chǎn)品歐盟層面上的上市許可證。
由于FDA及歐盟的審評機制不同，即使是同時(shí)申請的藥品，二者的批準時(shí)間也有差異，有時(shí)甚至會(huì )出現意見(jiàn)相左的情況：
2018年3月22日，EMA的人用委員會(huì )（CHMP）否決了Portola藥業(yè)的血栓新藥Dexxience (Betrixaban，貝曲西班)和Radius International公司的骨質(zhì)疏松癥治療藥物Eladynos (Abaloparatide，安巴洛他定)，2018年5月31日人用委員會(huì )（CHMP）再次否決了AVI Biopharma International公司的 Exondys。
Dexxience 該藥于2017年6月23日經(jīng)美國FDA批準上市，用于因急性?xún)瓤萍膊《≡旱某赡觎o脈血栓栓塞(VTE)患者的預防。CHMP拒絕的理由是，臨床資料沒(méi)有令人滿(mǎn)意地表明該藥物用于最近因醫學(xué)疾病而入院患者血栓預防時(shí)獲益超過(guò)其風(fēng)險。此外，研究的結果被認為是不可靠的，因為未獲得某些血栓相關(guān)檢查的結果。貝曲沙班治療組患者的出血事件多于對照組。考慮到該藥預計將用于伴有嚴重基礎疾病的患者，這一點(diǎn)是很重要的安全性問(wèn)題。
Eladynos 該藥于2017年4月28日經(jīng)FDA批準，用于治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。CHMP拒絕的理由是無(wú)法確定獲益大于風(fēng)險。主要研究未能令人滿(mǎn)意的證明，在絕經(jīng)后女性中阿巴帕肽可有效預防非椎骨骨折。有兩個(gè)研究中心因為未遵循GCP，獲得的數據不可靠，需要從研究中剔除。此外，從安全的角度，因為絕經(jīng)后女性的心臟疾病風(fēng)險升高，CHMP擔心該藥會(huì )增加心臟風(fēng)險。
Exondys 該藥于2016年9月19日經(jīng)美國FDA批準上市，用于治療杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）。CHMP拒絕的理由是無(wú)法確定獲益大于風(fēng)險。主要研究?jì)H有12名患者，而且與安慰劑比較的時(shí)間不足，主要研究結果和歷史資料的比較方法不能令人滿(mǎn)意地證明該藥有效。
值得注意的是，CHMP作出否決的建議后，申報企業(yè)可以提出進(jìn)一步審查的要求，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步審查程序，2018年7月26日CHMP已對Dexxience和Eladynos作出最終否決的確認建議，但還未對Exondys作出最終意見(jiàn)。而事實(shí)上，也有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步審查后最終獲批的情況。
例如2018年2月22日，EMA的人用委員會(huì )（CHMP）否決了Puma Biotechnology 公司的乳腺癌藥物Nerlynx(neratinib,來(lái)那替尼)，該藥2017年7月已經(jīng)FDA批準，但是經(jīng)過(guò)企業(yè)要求的進(jìn)一步審查程序后，2018年6月28日CHMP最終給出了支持的觀(guān)點(diǎn)。
從上面例子可以看出，盡管FDA已經(jīng)批準了某些藥品。但是EMA基于自己的慎重考慮和科學(xué)判斷，做出了不同的判斷。上述案例既不是開(kāi)始，更不是結束，以后類(lèi)似情況還會(huì )有很多。我們也希望中國CDE不斷健全審評機制，提高審評科學(xué)性和效率，可以不斷做出符合中國國內用藥安全需要的科學(xué)決策。
參考資料：
1.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=search.jsp&q=NERLYNX&btnG=Search&mid=WC0b01ac058001d127
2. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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