近日（2018年7月3日），國家食品藥品監督管理總局發(fā)布了跟蹤檢查通報，哈爾濱某藥企因現行處方工藝與注冊批準的處方工藝不一致的問(wèn)題，相關(guān)藥品GMP證書(shū)被收回。檢查中發(fā)現該公司主要存在注射用長(cháng)春西汀現行處方工藝與注冊批準的處方工藝不一致的問(wèn)題。具體涉及的產(chǎn)品為注射用長(cháng)春西汀，該產(chǎn)品原申報處方中，注射用長(cháng)春西汀(規格：30mg)輔料甘露醇用量為每支270mg，現行處方中為每支75mg。此外，注射用長(cháng)春西汀(規格：30mg)現行工藝與注冊工藝相比，在配制、除菌過(guò)濾、凍干工藝方面存在不一致。
藥品生產(chǎn)過(guò)程中，工藝處方是其生產(chǎn)的主要依據，決定著(zhù)藥品生產(chǎn)的產(chǎn)量及藥品質(zhì)量的持續穩定性，生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)前期復雜的研發(fā)過(guò)程以及嚴謹的工藝驗證，一旦報批注冊，就應該嚴格遵守，這是GMP的基本要求。但是由于現實(shí)原因或歷史因素，很大部分生產(chǎn)企業(yè)仍存在生產(chǎn)工藝與監管部門(mén)批準的注冊工藝不一致的情況；造成這一情況的原因基本分為三類(lèi)：第一、當時(shí)技術(shù)要求低，研發(fā)深度不夠，導致注冊工藝不具有操作性。第二、企業(yè)為了技術(shù)保密，沒(méi)有申報真實(shí)生產(chǎn)工藝，逐漸地，生產(chǎn)工藝和注冊工藝偏離越來(lái)越遠。第三、隨著(zhù)生產(chǎn)設備和物料供應商變化等外部因素，原來(lái)的注冊工藝距離真實(shí)工藝差距逐漸變大。
工藝一致性核查風(fēng)暴始末
早在2016年8月11日，CFDA就發(fā)布了"總局辦公廳公開(kāi)征求《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見(jiàn)稿）》的意見(jiàn)"，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報所在地省級食品藥品監管部門(mén)。2016年11月1日起，國家食品藥品監督管理總局將組織專(zhuān)家對藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展飛行檢查。檢查中發(fā)現實(shí)際生產(chǎn)工藝與食品藥品監管部門(mén)批準的生產(chǎn)工藝不一致的，其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處。另外對實(shí)際生產(chǎn)工藝與批準生產(chǎn)工藝不一致的情況要求開(kāi)展充分的研究驗證：
生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照《藥品注冊管理辦法》提出補充申請。
生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應立即停產(chǎn)，并按照要求提出補充申請，補充申請獲批后，生產(chǎn)企業(yè)方可進(jìn)行生產(chǎn)。
公告還指出藥品生產(chǎn)企業(yè)應于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗證、提交補充申請等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應于2017年12月31日前完成上述工作;未按時(shí)完成的，應停止生產(chǎn)。
隨后，2016年12月23日，國家食藥監總局藥品審評中心發(fā)布《關(guān)于對已上市藥品生產(chǎn)工藝信息登記模板公開(kāi)征求意見(jiàn)的通知》。通知發(fā)布了中藥、化學(xué)藥品和生物制品的生產(chǎn)工藝信息登記模板(征求意見(jiàn)稿)，這一舉措也暗示著(zhù)國家食藥監總局對藥品的生產(chǎn)工藝核查要正式開(kāi)始。
遺憾的是，這一場(chǎng)工藝一致性核查風(fēng)暴來(lái)勢洶洶，但是最終卻沒(méi)有書(shū)面性的結語(yǔ)。思考其中深層次原因，推出有三：第一、此項工作任務(wù)量很大，沒(méi)有省局支持，國家局很難獨立完成，而省局恰恰不支持。第二、鑒于注冊工藝不一致不是占比很小的問(wèn)題，可以說(shuō)大部分制藥企業(yè)都存在類(lèi)似問(wèn)題，只是嚴重程度不同，因此說(shuō)，如果一刀切，會(huì )導致短期內某些藥品供應緊張。第三、CFDA當時(shí)配套的藥品法規還不齊備。
但是，國家監管部門(mén)對生產(chǎn)工藝一致性的重視并未削減，國家及地方的藥品監管部門(mén)在屢次的飛行檢查及跟蹤檢查中，屢有企業(yè)因生產(chǎn)工藝一致性問(wèn)題翻船，以下是2016年以來(lái)在各類(lèi)檢查中發(fā)現的工藝不一致的問(wèn)題匯總，以供借鑒：
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企業(yè)名稱(chēng) |
檢查單位 |
檢查日期/事由 |
工藝一致性問(wèn)題及查處情況 |
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哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心 |
藥品檢查計劃 |
注射用長(cháng)春西汀現行處方工藝與注冊批準的處方工藝不一致的問(wèn)題：1.注射用長(cháng)春西汀處方與注冊工藝中處方輔料用量不一致。原申報處方中，注射用長(cháng)春西汀（規格：30mg）輔料甘露醇用量為每支270mg，現行處方中為每支75mg。2.注射用長(cháng)春西汀（規格：30mg）現行工藝與注冊工藝相比，在配制、除菌過(guò)濾、凍干工藝方面存在不一致。 |
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陜西西岳制藥有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心；陜西省食品藥品監督管理局 |
2018年03月15日--2018年03月17日 |
未按工藝規程進(jìn)行生產(chǎn)：雙氯芬酸鈉工藝規程規定，每批批量為300Kg，分為三個(gè)亞批生產(chǎn)，每亞批投粗品105Kg。但雙氯芬酸鈉批生產(chǎn)記錄顯示，每批批量為1000Kg，分為兩個(gè)亞批生產(chǎn)，每亞批投粗品537Kg和538Kg，每批批量與亞批投粗品量均違反工藝規程。收回該企業(yè)雙氯芬酸鈉原料藥藥品GMP證書(shū)并對其違法違規行為依法調查處理 |
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都江堰市中善制藥廠(chǎng) |
國家食品藥品監督管理總局核查中心；成都市食品藥品檢驗研究院 |
藥品檢查計劃 |
企業(yè)未按照批準的工藝進(jìn)行生產(chǎn)：1.現行干燥工藝與再注冊工藝不一致。企業(yè)2015年7月再注冊資料顯示干燥工藝為熱風(fēng)干燥，自2017年11月12日恢復生產(chǎn)以來(lái)（檢查時(shí)止共24批），干燥工藝采用冷凍干燥，企業(yè)未做相關(guān)研究、提高質(zhì)量標準等變更備案工作。2.恢復生產(chǎn)后工藝與驗證批工藝不一致。企業(yè)僅對熊膽粉驗證批（批號171101、1171102、171103）使用ZD-150*10板框式多層壓濾器進(jìn)行混合過(guò)濾，自恢復生產(chǎn)后的其他批次的生產(chǎn)均未使用該板框式多層壓濾器。收回該企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品藥品GMP證書(shū)并對其違法違規行為依法調查處理。 |
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恒拓集團南寧仁盛制藥有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心；廣西壯族自治區食品藥品審評查驗中心 |
2017年7月4-7月6日 |
品種現行生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致：現行復方桔梗麻黃堿糖漿（Ⅱ）生產(chǎn)工藝去除2015年5月再注冊時(shí)申報工藝中“高壓滅菌1小時(shí)”的工序，并將加入桔梗流浸膏工序的順序變更至煮沸30分鐘和過(guò)濾之后。收回該企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品藥品GMP證書(shū) |
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杭州普濟醫藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心；杭州市市場(chǎng)監督管理局 |
2017年2月13-16日 |
實(shí)際生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品注冊工藝不一致：經(jīng)比對原注冊申報工藝、已批準的《豬源纖維蛋白粘合劑制造及檢定規程》（YBS00202012）、生產(chǎn)批記錄與企業(yè)現行工藝規程《豬源纖維蛋白粘合劑制制造工藝規程》（文件編號GY-STP-001，版本：07，執行日期：2013年9月12日），以及注冊申報資料、注冊核查有關(guān)驗證批記錄，產(chǎn)品實(shí)際生產(chǎn)工藝催化劑活化工序存在反復活化操作的行為，與注冊批準工藝不一致。收回相關(guān)藥品GMP證書(shū) |
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安徽濟人藥業(yè)有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心；安徽省食品藥品監督管理局 |
2017年1月10-12日 |
擅自改變炎可寧片生產(chǎn)工藝及處方、投料量：1.未按法定制法將黃柏水煮醇沉濃縮后用于炎可寧片生產(chǎn)，而是直接使用黃柏粉投料。2.擅自添加國家標準處方中未包含的淀粉和糊精。3.黃柏未按處方量投料。4.大黃、黃連細粉未按處方投料。收回相關(guān)藥品GMP證書(shū) |
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長(cháng)春新安藥業(yè)有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心；吉林省食品藥品監督管理局 |
2017年01月10-12日 |
擅自改變炎可寧片生產(chǎn)工藝，編造批生產(chǎn)記錄：未按法定制法將黃柏水煮醇沉濃縮后用于炎可寧片生產(chǎn)，存在編造提取記錄的行為。該企業(yè)多批次炎可寧片中藥前處理和提取等生產(chǎn)記錄存在不真實(shí)、造假行為。企業(yè)現場(chǎng)承認在20150601、20150901、20150903批炎可寧片中直接使用黃柏原粉投料。收回該企業(yè)藥品GMP證書(shū) |
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湖北潛江制藥股份有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心 |
2016年10月27-30日 |
工藝驗證存在問(wèn)題：該企業(yè)于2015年11月對胞磷膽堿鈉注射液生產(chǎn)批量放大及工藝時(shí)限延長(cháng)等變更開(kāi)展了兩批（批號：151101、151102）工藝驗證工作，驗證批次不足，驗證參數覆蓋不全。 |
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長(cháng)春博奧生化藥業(yè)有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心；吉林省食品藥品監督管理局 |
2016年7月25-28日 |
肌氨肽苷注射液未按批準的處方或工藝進(jìn)行生產(chǎn)。 （一）該品種2008年處方工藝核查、2011年再注冊時(shí)申報工藝為兔肌肉和兔心肌1:1投料，且該產(chǎn)品質(zhì)量標準件中（標準號WS1-XG-028-2000）敘述為：“本品是由健康家兔肌肉和心肌提取的滅菌水溶液”。企業(yè)現行生產(chǎn)工藝規程及認證以來(lái)批生產(chǎn)記錄（批號：20160301、20160401、20160501）顯示企業(yè)以兔心肌投料，未使用兔肌肉。（二）該企業(yè)2008年10月進(jìn)行的病毒滅活效果實(shí)驗報告顯示肌氨肽苷注射液半成品使用5000道爾頓超濾，而現行工藝病毒滅活使用8000道爾頓超濾。現行病毒滅活工藝未進(jìn)行驗證。收回該企業(yè)小容量注射劑《藥品GMP證書(shū)》 |
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商丘市金馬藥業(yè)有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心；河南省食品藥品監督管理局 |
2017年1月13-15日 |
涉嫌未按規定制法生產(chǎn)清熱解毒片：根據檢查組現場(chǎng)抽取企業(yè)留樣用清熱解毒片進(jìn)行顯微鑒別的結果，結合該企業(yè)生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人及相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量管理部門(mén)負責人現場(chǎng)陳述情況，確定該企業(yè)存在為使清熱解毒片成品梔子苷含量符合質(zhì)量標準，在清熱解毒片半成品中擅自添加梔子粉的行為。《中國藥典》2015版清熱解毒片制法中規定梔子應與其他物料煎煮、浸提、濃縮成浸膏后，粉碎制粒。收回該企業(yè)片劑的《藥品GMP證書(shū)》 |
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陜西紫光辰濟藥業(yè)有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心；寶雞市食品藥品監督管理局 |
2017年01月10-12日 |
涉嫌未按《中國藥典》規定的制法生產(chǎn)清熱解毒片。現場(chǎng)抽取該公司2014年至2017年1月生產(chǎn)的全部七批清熱解毒片留樣進(jìn)行顯微鑒別，其中四個(gè)批次（批號：150124、150547、151007、160459）檢出明顯的梔子顯微特征，該公司現場(chǎng)承認上述批次中添加了梔子粉，并于檢查期間（1月11日）啟動(dòng)召回。收回該企業(yè)藥品GMP證書(shū) |
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天津金耀集團湖北天藥藥業(yè)股份有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局核查中心；湖北省食品藥品監督管理局 |
2016年7月25-28日 |
未按實(shí)際生產(chǎn)批量進(jìn)行胞磷膽堿鈉注射液工藝驗證，實(shí)際生產(chǎn)操作與工藝規程存在不一致。 |
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安徽艾珂爾制藥有限公司 |
國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心 |
2016年4月23-25日 |
擅自改變生產(chǎn)工藝，編造批生產(chǎn)記錄：“該企業(yè)阿昔洛韋滴眼液、利巴韋林滴眼液等滴眼劑產(chǎn)品注冊申報的生產(chǎn)工藝為非無(wú)菌生產(chǎn)工藝，最終產(chǎn)品須經(jīng)流通蒸汽消毒滅菌。由于該企業(yè)滴眼劑包裝材料不能使用流通蒸汽消毒，企業(yè)擅自將生產(chǎn)工藝變更為無(wú)菌生產(chǎn)工藝，不進(jìn)行最終滅菌，也未按法律法規要求提出補充申請。為掩蓋變更生產(chǎn)工藝的問(wèn)題，企業(yè)編造阿昔洛韋滴眼液、利巴韋林滴眼液等批生產(chǎn)記錄生產(chǎn)流程卡和滅菌崗位記錄的滅菌數量、滅菌開(kāi)始時(shí)間、升溫時(shí)間、滅菌時(shí)間、降溫時(shí)間、滅菌結束時(shí)間、操作人、復核人等數據。 收回該企業(yè)滴眼劑藥品GMP證書(shū) |
近日的案例，已經(jīng)給中國制藥企業(yè)敲響了警鐘。也預示著(zhù)，在2018年度的各類(lèi)檢查中，針對工藝一致性的檢查力度會(huì )越來(lái)越大，希望各類(lèi)制藥企業(yè)做好充分準備。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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