2018年5月29日晚，國家藥品監督管理局發(fā)布公告，修訂柴胡注射液說(shuō)明書(shū)（如下圖），除了增加警示語(yǔ)，不良反應、禁忌、注意事項修訂外，最引起大眾關(guān)注的一項是禁忌項中的兒童禁用，其中最主要的原因是柴胡注射液的多項不良反應（參見(jiàn)下圖）。
中藥注射劑主要有三類(lèi)，第一類(lèi)是清熱解毒類(lèi)，主要用于呼吸系統 疾 病 的 治 療 ； 第 二 類(lèi) 是 活 血 化瘀類(lèi)，多用于心腦血管類(lèi)方面的治療；第三是補益正氣類(lèi)的，主要是抗腫瘤治療。根據2017年度國家藥品不良反應監測年度報告中顯示的數據，2017年藥品不良反應/事件報告涉及的懷疑藥品中，中藥例次數排名前10位的類(lèi)別分別是理血劑中活血化瘀藥(31.1%)、清熱劑中清熱解毒 藥(9.5%)、補益劑中益氣養陰藥(8.7%)、開(kāi)竅劑中涼開(kāi)藥(8.2%)、解表劑中辛涼解表藥(5.6%)、祛濕劑中清熱除濕藥(4.9%)、祛濕劑中祛風(fēng)勝濕藥(3.0%)、祛痰劑中清熱化痰藥(2.3%)、補益劑中補氣藥(1.7%)、理血劑中益氣活血藥(1.5%) ，另外中藥注射劑和中藥口服制劑所占比例分別是54.6%和37.6%。
中藥注射劑的安全問(wèn)題，多是由于中藥注射劑的不良反應導致，從早期的魚(yú)腥草注射液、刺五加注射液不良反應事件，再到2009年雙黃連注射液致死事件以及2017年9月，紅花注射劑和喜炎平由于在全國多地發(fā)生嚴重不良反應被國家食藥監總局緊急召回，隨后9月23日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發(fā)布通告，叫停了喜炎平注射液。
中藥注射劑之所以產(chǎn)生不良反應，究其根源，主要有以下幾點(diǎn)：
★中藥注射劑研發(fā)時(shí)處方藥物選擇的誤區 中藥注射劑復方產(chǎn)品居多，而且大量非藥典法定品種原料的使用，其質(zhì)量標準、化學(xué)成分、**大小等少有參考資料和標準可依，直接威脅中藥注射劑的質(zhì)量穩定性和安全性，增加了發(fā)生不良反應的機會(huì )。
★中藥注射劑上市前臨床試驗的局限 局限性主要表現在臨床試驗病例量小，試驗過(guò)程短等因素。
★中藥注射劑質(zhì)量標準偏低 質(zhì)量標準不能控制其內存的多重成分。
★中藥注射劑生產(chǎn)工藝落后 雖然目前提倡的中藥生產(chǎn)現代化，一些生產(chǎn)廠(chǎng)家引進(jìn)了先進(jìn)的生產(chǎn)設備，改進(jìn)了生產(chǎn)工藝，但是還是存在許多老舊的生產(chǎn)工藝，影響最嚴重的就是中藥注射劑中的雜質(zhì)殘留，最終影響其質(zhì)量穩定和使用安全。
★中藥注射劑臨床使用不規范 這也是普遍存在的問(wèn)題，近年來(lái)隨著(zhù)中藥注射劑品種受限，臨床上使用量已減少很多，但是臨床使用過(guò)程中仍存在中西藥配伍不合理，超大劑量使用，滴注方法、加藥方式以及滴注速度不當等臨床使用不規范的現象，這些因素也可能導致不良反應的發(fā)生。
★中藥注射劑上市后安全再評價(jià)不足 我們今天重點(diǎn)談?wù)撨@個(gè)問(wèn)題。
中藥注射劑安全性受到質(zhì)疑，中藥注射劑的再評價(jià)工作迫切提到日程，下面我們就以柴胡注射液說(shuō)明書(shū)修改作為契機，回顧一下中藥注射劑的再評價(jià)的歷程：
先看一下中藥注射劑行業(yè)政策匯總圖：
中藥注射劑安全性再評價(jià)工作基本上始于2009年，2009年，國家食品藥品監督管理局發(fā)布了《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價(jià)工作的通知（食藥監辦[2009]359號）》，稱(chēng)將分期分批對中藥注射劑的重點(diǎn)品種進(jìn)行風(fēng)險效益評價(jià)，第一批擬開(kāi)展風(fēng)險效益評價(jià)的品種為雙黃連注射劑和參麥注射劑。通知中要求全面開(kāi)展生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節的風(fēng)險排查，切實(shí)控制中藥注射劑安全隱患；組織綜合評價(jià)，保證中藥注射劑安全有效質(zhì)量可控；加快中藥注射劑標準提高工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量加快中藥注射劑標準提高工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量。之后在關(guān)于做好2010年中藥注射劑安全性再評價(jià)工作的通知中公布了第二批再評價(jià)品種包括魚(yú)腥草注射液和魚(yú)金注射液。
2010年CFDA發(fā)布了"中藥注射劑安全性再評價(jià)7項技術(shù)指導原則"，明確提出中藥注射劑開(kāi)展安全性再評價(jià)，這7項技術(shù)指導原則包括了生產(chǎn)工藝評價(jià)技術(shù)原則、質(zhì)量控制評價(jià)技術(shù)原則、非臨床研究評價(jià)技術(shù)原則、臨床研究評價(jià)技術(shù)原則、風(fēng)險控制能力評價(jià)原則、風(fēng)險效益評價(jià)技術(shù)原則以及風(fēng)險管理計劃指導原則，但是企業(yè)開(kāi)展的這部分工作國家相關(guān)部門(mén)至今未啟動(dòng)官方審評和評價(jià)。
2017年10月，中藥注射劑再評價(jià)正式提上日程。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》提出，未來(lái)將嚴格藥品注射劑審評審批，同時(shí)對已上市藥品注射劑進(jìn)行再評價(jià)，力爭用5至10年左右時(shí)間基本完成。
中藥注射劑再評價(jià)的難點(diǎn)在于，藥品中的成份不像化學(xué)藥那么明晰，成分復雜；而且在制備過(guò)程中，工藝對有效成分的影響，目前判斷依據不多。另外，大部分中藥注射劑上市所依據的臨床數據不是很充分。
基于上述特點(diǎn)，中藥注射劑的有效性、安全性和質(zhì)量可控性都是一直被制藥行業(yè)所高度關(guān)注的。隨著(zhù)CNDA再次啟動(dòng)中藥注射劑再評價(jià)工作，業(yè)界和公眾都非常期望這次再評價(jià)在方向科學(xué)、數據扎實(shí)豐富、各項評價(jià)工作客觀(guān)公正基礎上逐步開(kāi)展。
參考文獻：
1.《從"魚(yú)腥草注射液事件"看中藥注射劑不良反應產(chǎn)生的根源》
2.國家藥品不良反應監測年度報告（2017年）
3.2009年中藥注射劑再評價(jià)相關(guān)指導原則
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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