近日，輝瑞宣布自愿從目前已獲批的市場(chǎng)中撤回所有批次的鐮狀細胞病（SCD）治療藥物Oxbryta（voxelotor），并且停止所有正在進(jìn)行的臨床試驗和擴大該藥物的準入計劃。
Voxelotor是輝瑞于2022年，斥資54億美元收購Global Blood Therapeutics（GBT）所得，這是一款針對SCD的口服藥物，其通過(guò)增加血紅蛋白對氧的親和力起作用，可抑制鐮狀血紅蛋白聚合以及由此導致的紅細胞鐮狀化和破壞。2019年，FDA加速批準Voxelotor用于治療成人和12歲及以上兒童的鐮狀細胞性貧血。
目前，Voxelotor已在全球35多個(gè)國家獲批。去年，Voxelotor的全球銷(xiāo)售額達到3.28億美元，雖然表現不算強勁，但一直被輝瑞寄予厚望。
獲益不再超過(guò)風(fēng)險，voxelotor落寞退市
SCD是一種遺傳性血液疾病，其病因是由于編碼血紅蛋白（HbS）β鏈的基因中出現突變而導致異常HbS的形成，在脫氧狀態(tài)下，HbS常常聚合在一起，導致紅細胞（RBC）變形呈現鐮刀狀，并失去彈性，SCD因此得名。
患有SCD的患者會(huì )出現包括貧血、免疫缺陷、多器官衰竭等多種癥狀。除此之外，VOC(血管阻塞危機)是SCD患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。
VOC是由于鐮刀狀紅細胞粘附，造成器官發(fā)生缺血性損傷并引發(fā)嚴重疼痛，大約有一半SCD患者經(jīng)歷過(guò)VOC。目前，針對VOC的療法非常有限。
Voxelotor于2019年11月獲FDA批準上市，并于2022年2月獲EMA批準上市，用于治療SCD，以減少貧血和VOC的發(fā)生頻率。值得一提的是，voxelotor是FDA批準的首 款直接抑制鐮狀血紅蛋白聚合的藥物，曾被認為是SCD治療領(lǐng)域一顆冉冉升起的明星。
然而在GBT440-032和GBT440-042兩項注冊性研究中，voxelotor的表現卻不盡人意。GBT440-032試驗旨在評估voxelotor對2~15歲SCD患者和中風(fēng)高危兒童腦動(dòng)脈血流的經(jīng)顱多普勒超聲測量的影響。數據顯示，接受voxelotor治療的患者比未用藥時(shí)經(jīng)歷了更多的VOC，有8人死亡。
GBT440-042試驗旨在評估voxelotor對12歲SCD患者腿部潰瘍的影響。該試驗的開(kāi)放標簽試驗部分發(fā)生了 8 例死亡病例。
基于這兩項臨床試驗數據，可以看出voxelotor在SCD患者群體中的臨床獲益不再超過(guò)風(fēng)險，因此輝瑞決定撤市。
療效不敵安慰劑，諾華也"難逃一劫"
在SCD治療領(lǐng)域，除了voxelotor退市外，諾華的Crizanlizumab（商品名Adakveo）在上市3年后也被EMA宣布撤銷(xiāo)上市。
Crizanlizumab是一種人源化單克隆抗體，可與P-選擇素結合發(fā)揮治療作用。P-選擇素是一種在血管內皮細胞和血小板表面發(fā)現的蛋白質(zhì)，主要引起細胞間相互作用，參與血栓形成或鐮刀細胞病相關(guān)疼痛危象。Crizanlizumab于2019年11月獲FDA批準上市，2020年10月在歐洲獲批上市，是首 款預防SCD所致VOC的靶向療法，
然而在2023年1月，諾華公布的Crizanlizumab預防SCD患者VOC 的III期STAND研究顯示：與安慰劑相比，Crizanlizumab在兩種不同劑量（5.0mg/kg，7.5mg/kg）水平下均未能降低VOC的發(fā)生率。
諾華表示，這些發(fā)現與之前的試驗結果不一致，早前進(jìn)行的SUSTAIN試驗顯示，5.0mg/kg的crizanlizumab優(yōu)于安慰劑。
鑒于此，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì )（CHMP）在2023年5月建議撤銷(xiāo)crizanlizumab的有條件上市許可。
事實(shí)上，在crizanlizumab之前，僅有兩款藥物獲批用于治療SCD--Hydroxyurea（羥基脲）和Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑），其中羥基脲因安全性問(wèn)題使用受限。
谷氨酰胺口服粉劑于2017年獲FDA批準用于SCD治療，成為該領(lǐng)域20年來(lái)首 款獲批新藥。
基因治療成為新希望
SCD藥物的研發(fā)充滿(mǎn)挑戰，入局藥企開(kāi)始把希望寄托在具有一次性治愈潛力的基因治療上，其中Vertex Pharmaceuticals/CRISPR Therapeutics進(jìn)展較快。
2023年12月，Vertex Pharmaceuticals/CRISPR Therapeutics的基因編輯療法Casgevy（exa-cel）獲FDA批準上市，用于治療12歲及以上患有復發(fā)性血管閉塞危象的SCD患者。這是一款自體細胞療法，其利用CRISPR/Cas9基因編輯系統，在體外對來(lái)自患者的造血干細胞進(jìn)行編輯，使血紅細胞生產(chǎn)高水平的胎兒血紅蛋白（HbF），來(lái)減少SCD患者的疼痛和VOC發(fā)生頻率。Casgevy是首 款獲FDA批準治療SCD的基因療法。
在研藥物方面，Editas Medicine的在研CRISPR基因編輯療法EDIT-301，是一種用于治療SCD與輸血依賴(lài)性β地中海貧血癥（TDT）的在研細胞療法。其由來(lái)自患者的CD34+造血干細胞和祖細胞構成，這些細胞在γ珠蛋白基因（HBG1和HBG2）啟動(dòng)子處被具高度特異性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶編輯。
在針對SCD的初步臨床試驗中（n=4），患者1和患者2在使用EDIT-301治療后五個(gè)月達到正常的血紅蛋白水平，且兩位患者在十個(gè)月和六個(gè)月的隨訪(fǎng)中都保持了正常的血紅蛋白水平。同時(shí)，在這些患者中亦持續觀(guān)察到大于40%的胎兒血紅蛋白水平。患者3和患者4在分別三個(gè)月和兩個(gè)月的隨訪(fǎng)中顯示總血紅蛋白和胎兒血紅蛋白的增加，這些現象與前兩位患者所見(jiàn)的相似。所有四位接受治療的患者，從接受治療以來(lái)都沒(méi)有發(fā)生VOC事件。
基因治療仿佛吹響了攻克SCD的沖鋒號，作為全球最常見(jiàn)的單基因遺傳病之一，SCD發(fā)病率越來(lái)越高，SCD的基因療法，或許能帶來(lái)治愈希望。
參考來(lái)源：
1.https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-oxbryta-withdraw-pull-market-sickle-cell/728155/
2.https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-announces-positive-initial-edit-301-safety-and
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