前言
鐮狀細胞病是一種遺傳性血液疾病，主要由基因突變引起，導致紅細胞內形成異常的血紅蛋白S，使紅細胞變形為鐮刀狀，易于破裂。此病常見(jiàn)于非洲和美洲的黑人群體，特征表現為慢性溶血性貧血、疼痛危象、反復感染及器官損害。患者常經(jīng)歷嚴重的貧血、黃疸、疲勞及關(guān)節、胸腹等部位疼痛。目前，治療以緩解貧血、控制并發(fā)癥為主，包括輸血、疼痛管理、預防感染等措施。通過(guò)基因編輯的技術(shù)也能誘導胎兒血紅蛋白（HbF）的產(chǎn)生，能夠有效治療鐮狀細胞病，但治療成本昂貴，仍有一定的限制。
諾華最新研究
2024年7月4日，科學(xué)界迎來(lái)了一項突破性進(jìn)展，諾華制藥的研究團隊在權威期刊《Science》上發(fā)布了他們的最新研究成果，題為“通過(guò)分子膠降解WIZ轉錄因子誘導胎兒血紅蛋白（HbF）產(chǎn)生的策略”。該研究中，創(chuàng )新性地設計了小分子化合物dWIZ1與dWIZ2，這兩種藥物作為WIZ轉錄因子的分子膠降解劑，展現出治療鐮狀細胞病（SCD）的巨大潛力。實(shí)驗結果顯示，在人源化小鼠模型及食蟹猴體內，這些藥物通過(guò)有效降解WIZ，成功提升了HbF的表達水平，且動(dòng)物模型表現出良好的耐受性。這一發(fā)現不僅拓寬了藥物研發(fā)的視野，更為鐮狀細胞病患者帶來(lái)了前所未有的治療曙光，預示著(zhù)一條新穎而有效的治療路徑正逐步鋪展。
圖來(lái)自參考文獻2
鐮狀細胞病治療方法
鐮狀細胞病（SCD），這一全球性健康挑戰，尤為嚴重地影響著(zhù)資源匱乏地區的數百萬(wàn)人群。其根源在于β-珠蛋白基因的突變，導致成人血紅蛋白（HbA）功能異常。相比之下，胎兒血紅蛋白（HbF）因其由γ-珠蛋白與α-珠蛋白組成，能在一定程度上彌補這一缺陷。然而，出生后BCL11A轉錄因子的作用使γ-珠蛋白表達下調，限制了HbF的生成。諾華公司，作為制藥領(lǐng)域的巨頭，長(cháng)期致力于SCD治療方案的探索。在篩選了數百萬(wàn)種化合物后，該公司不僅深入研究了CRISPR基因編輯技術(shù)，如與Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics合作的Casgevy療法，該療法通過(guò)編輯BCL11A基因成功上調HbF，展現了顯著(zhù)療效。然而，其高昂的成本與復雜的操作限制了其在廣泛患者群體中的應用，尤其是在經(jīng)濟欠發(fā)達地區。面對這一挑戰，諾華研究團隊轉而聚焦于小分子藥物的研發(fā)，旨在通過(guò)調節轉錄因子途徑，安全、有效地誘導HbF產(chǎn)生。這一策略旨在填補當前治療方案的空白，為更多SCD患者，特別是那些生活在醫療資源有限地區的患者，提供可負擔且有效的治療選擇。研究團隊的努力已初見(jiàn)成效，他們開(kāi)發(fā)的dWIZ1和dWIZ2等小分子藥物，作為WIZ轉錄因子的分子膠降解物，在人源化動(dòng)物模型中表現出良好的耐受性和HbF誘導效果，為SCD治療開(kāi)辟了新的希望之路。
在此次前沿研究中，科研團隊深入探索了一個(gè)包含2814個(gè)CRBN相關(guān)小分子化合物的庫，旨在發(fā)掘能夠誘導胎兒血紅蛋白（HbF）產(chǎn)生的潛力藥物。通過(guò)精細設計的紅細胞內HbF上調檢測細胞實(shí)驗，團隊篩選出了數十種潛力候選物。其中，一種名為化合物C的分子因其卓越的吸收、分布、代謝與排泄（ADME）性能脫穎而出，成為后續研究的焦點(diǎn)。尤為引人矚目的是，研究還意外揭示了轉錄因子WIZ與β-珠蛋白基因簇位點(diǎn)的直接結合現象，這一發(fā)現前所未有，首次將WIZ的功能拓展至這一領(lǐng)域，并表明珠蛋白位點(diǎn)對WIZ的功能缺失異常敏感。更為巧合的是，這一發(fā)現與BCL11A的結合位點(diǎn)不謀而合，BCL11A正是先前Casgevy療法成功干預的關(guān)鍵轉錄因子，進(jìn)一步強調了HbF誘導策略中這些轉錄因子調控位點(diǎn)的關(guān)鍵性和復雜性。
結語(yǔ)
總體而言，發(fā)表于《Science》雜志的這項研究成功研發(fā)了dWIZ1與dWIZ2兩種小分子化合物，它們巧妙地引導轉錄因子WIZ與CRBN結合，構建出三元復合物，從而加速WIZ的降解過(guò)程，有效提升胎兒血紅蛋白（HbF）的表達量，為鐮狀細胞病（SCD）的治療開(kāi)辟了新途徑。該研究不僅確立了WIZ降解作為SCD治療的一種全球可及性新策略，還展現了其廣闊的應用前景。
然而，研究團隊也坦誠地指出了當前面臨的挑戰，特別是關(guān)于特異性的問(wèn)題。鑒于WIZ作為轉錄因子在基因組上的廣泛結合特性，其中β-珠蛋白基因簇僅是眾多靶點(diǎn)之一，因此，非特異性地降解WIZ可能會(huì )引發(fā)紅細胞內成百上千基因表達模式的復雜變化。為此，團隊強調了對系統性WIZ降解安全性進(jìn)行全面評估的重要性，并期待未來(lái)能在人體臨床試驗中進(jìn)一步驗證其療效與安全性。
參考文獻
1.公司官網(wǎng)
2.Scinece論文
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
