前言
鐮狀細胞病是一種遺傳性血液疾病，主要由基因突變引起，導致紅細胞內形成異常的血紅蛋白S，使紅細胞變形為鐮刀狀，易于破裂。此病常見于非洲和美洲的黑人群體，特征表現為慢性溶血性貧血、疼痛危象、反復感染及器官損害?；颊叱＝洑v嚴重的貧血、黃疸、疲勞及關節(jié)、胸腹等部位疼痛。目前，治療以緩解貧血、控制并發(fā)癥為主，包括輸血、疼痛管理、預防感染等措施。通過基因編輯的技術也能誘導胎兒血紅蛋白（HbF）的產生，能夠有效治療鐮狀細胞病，但治療成本昂貴，仍有一定的限制。
諾華最新研究
2024年7月4日，科學界迎來了一項突破性進展，諾華制藥的研究團隊在權威期刊《Science》上發(fā)布了他們的最新研究成果，題為“通過分子膠降解WIZ轉錄因子誘導胎兒血紅蛋白（HbF）產生的策略”。該研究中，創(chuàng)新性地設計了小分子化合物dWIZ1與dWIZ2，這兩種藥物作為WIZ轉錄因子的分子膠降解劑，展現出治療鐮狀細胞?。⊿CD）的巨大潛力。實驗結果顯示，在人源化小鼠模型及食蟹猴體內，這些藥物通過有效降解WIZ，成功提升了HbF的表達水平，且動物模型表現出良好的耐受性。這一發(fā)現不僅拓寬了藥物研發(fā)的視野，更為鐮狀細胞病患者帶來了前所未有的治療曙光，預示著一條新穎而有效的治療路徑正逐步鋪展。
圖來自參考文獻2
鐮狀細胞病治療方法
鐮狀細胞病（SCD），這一全球性健康挑戰(zhàn)，尤為嚴重地影響著資源匱乏地區(qū)的數百萬人群。其根源在于β-珠蛋白基因的突變，導致成人血紅蛋白（HbA）功能異常。相比之下，胎兒血紅蛋白（HbF）因其由γ-珠蛋白與α-珠蛋白組成，能在一定程度上彌補這一缺陷。然而，出生后BCL11A轉錄因子的作用使γ-珠蛋白表達下調，限制了HbF的生成。諾華公司，作為制藥領域的巨頭，長期致力于SCD治療方案的探索。在篩選了數百萬種化合物后，該公司不僅深入研究了CRISPR基因編輯技術，如與Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics合作的Casgevy療法，該療法通過編輯BCL11A基因成功上調HbF，展現了顯著療效。然而，其高昂的成本與復雜的操作限制了其在廣泛患者群體中的應用，尤其是在經濟欠發(fā)達地區(qū)。面對這一挑戰(zhàn)，諾華研究團隊轉而聚焦于小分子藥物的研發(fā)，旨在通過調節(jié)轉錄因子途徑，安全、有效地誘導HbF產生。這一策略旨在填補當前治療方案的空白，為更多SCD患者，特別是那些生活在醫(yī)療資源有限地區(qū)的患者，提供可負擔且有效的治療選擇。研究團隊的努力已初見成效，他們開發(fā)的dWIZ1和dWIZ2等小分子藥物，作為WIZ轉錄因子的分子膠降解物，在人源化動物模型中表現出良好的耐受性和HbF誘導效果，為SCD治療開辟了新的希望之路。
在此次前沿研究中，科研團隊深入探索了一個包含2814個CRBN相關小分子化合物的庫，旨在發(fā)掘能夠誘導胎兒血紅蛋白（HbF）產生的潛力藥物。通過精細設計的紅細胞內HbF上調檢測細胞實驗，團隊篩選出了數十種潛力候選物。其中，一種名為化合物C的分子因其卓越的吸收、分布、代謝與排泄（ADME）性能脫穎而出，成為后續(xù)研究的焦點。尤為引人矚目的是，研究還意外揭示了轉錄因子WIZ與β-珠蛋白基因簇位點的直接結合現象，這一發(fā)現前所未有，首次將WIZ的功能拓展至這一領域，并表明珠蛋白位點對WIZ的功能缺失異常敏感。更為巧合的是，這一發(fā)現與BCL11A的結合位點不謀而合，BCL11A正是先前Casgevy療法成功干預的關鍵轉錄因子，進一步強調了HbF誘導策略中這些轉錄因子調控位點的關鍵性和復雜性。
結語
總體而言，發(fā)表于《Science》雜志的這項研究成功研發(fā)了dWIZ1與dWIZ2兩種小分子化合物，它們巧妙地引導轉錄因子WIZ與CRBN結合，構建出三元復合物，從而加速WIZ的降解過程，有效提升胎兒血紅蛋白（HbF）的表達量，為鐮狀細胞病（SCD）的治療開辟了新途徑。該研究不僅確立了WIZ降解作為SCD治療的一種全球可及性新策略，還展現了其廣闊的應用前景。
然而，研究團隊也坦誠地指出了當前面臨的挑戰(zhàn)，特別是關于特異性的問題。鑒于WIZ作為轉錄因子在基因組上的廣泛結合特性，其中β-珠蛋白基因簇僅是眾多靶點之一，因此，非特異性地降解WIZ可能會引發(fā)紅細胞內成百上千基因表達模式的復雜變化。為此，團隊強調了對系統(tǒng)性WIZ降解安全性進行全面評估的重要性，并期待未來能在人體臨床試驗中進一步驗證其療效與安全性。
參考文獻
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2.Scinece論文
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