前言
人類(lèi)面臨的疾病挑戰，特別是傳染病的肆虐和癌癥的侵襲，已對全球公共衛生和經(jīng)濟構成了嚴峻威脅。作為抗擊這些疾病的重要防線(xiàn)，預防性和治療性疫苗的開(kāi)發(fā)成為了當務(wù)之急。本文綜合梳理了疫苗載體的免疫學(xué)基礎、T細胞載體疫苗的設計方略以及疫苗研究的最新動(dòng)態(tài)，旨在為新型疫苗的研發(fā)提供創(chuàng )新思路。在機體受到感染后，T細胞能夠分化成多樣化的效應T細胞亞群，它們擔當著(zhù)清除病原體的重任。因此，深入研究效應T細胞的功能與機制，對于設計出能夠激活T細胞免疫反應的疫苗至關(guān)重要。目前，針對多種病毒（如HIV、HCMV等）以及腫瘤疾病的疫苗研發(fā)，均聚焦于T細胞疫苗的開(kāi)發(fā)。在這些疫苗中，能夠激活T細胞免疫反應的載體疫苗顯示出了顯著(zhù)的優(yōu)勢。疫苗載體種類(lèi)繁多，包括病毒載體、細菌載體和核酸載體等，它們各自在抗原呈遞能力、免疫原性和保護效果方面均表現出色。在T細胞載體疫苗的設計過(guò)程中，我們需要采取一系列策略，包括確定最佳的抗原呈遞方式和載體傳遞路徑、確保生物安全性、選擇合適的疫苗載體，并權衡各種載體疫苗的利弊。值得一提的是，mRNA疫苗在抗擊新冠疫情中發(fā)揮了舉足輕重的作用，展現了其獨特的優(yōu)勢。
疫苗載體的免疫學(xué)原理
載體疫苗在遞送異源抗原至MHCⅠ類(lèi)限制性抗原加工途徑中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。這一策略的目標在于誘發(fā)對病毒株或腫瘤抗原中高度保守蛋白質(zhì)的免疫反應，從而實(shí)現對不同個(gè)體中病毒和腫瘤的廣泛防御。雖然直接引入蛋白質(zhì)至MHCⅠ類(lèi)加工途徑的方法，例如乙型肝炎表面抗原顆粒，已被采用，但最新研究顯示，通過(guò)向細胞內遞送編碼抗原的基因，其效果更為顯著(zhù)。這種方式允許MHCⅠ類(lèi)分子提呈相關(guān)表位肽，包括直接細胞轉染和借助各種載體（如病毒載體、細菌以及質(zhì)粒DNA）實(shí)現。
設計病毒疫苗載體的思路
· 腺病毒載體
腺病毒作為非包膜雙鏈DNA病毒，廣泛感染哺乳動(dòng)物，可誘導強免疫反應。其載體分為復制性和復制缺陷性?xún)深?lèi)，后者因安全性高成為疫苗開(kāi)發(fā)重點(diǎn)。通過(guò)刪除E1和E3區域，可制備復制缺陷性病毒，具有感染多種細胞、易純化等優(yōu)勢，但高免疫原性限制其應用。AdV載體技術(shù)成熟，已用于制備新冠病毒等疫苗。我國首個(gè)新冠重組腺病毒載體疫苗Ad5-nCoV表現優(yōu)異，接種28天后對新冠感染保護效力顯著(zhù)，為抗擊疫情提供了有力支持。
· 痘病毒載體
痘病毒，作為最大的包膜DNA病毒，已成功用于根除天花，并作為轉基因表達載體。其特點(diǎn)包括高穩定性、低成本、靈活的基因表達和持久的免疫力，使其成為疫苗載體的優(yōu)秀候選。第三代痘病毒載體如MVA，通過(guò)高度衰減保證安全性，同時(shí)保持強大的抗原表達能力。MVA作為天花疫苗已在德國廣泛應用，并顯示出良好的安全性和免疫原性。針對埃博拉病毒，重組痘病毒載體疫苗如MVA-BN-Filo與腺病毒載體疫苗Ad26.ZEBOV聯(lián)合使用，能有效激發(fā)免疫反應，且未顯示嚴重不良反應。這些發(fā)現表明痘病毒載體疫苗在防治嚴重傳染病方面具有巨大潛力。
· 水皰性口炎病毒載體
水皰性口炎病毒（VSV）載體在疫苗開(kāi)發(fā)中展現出顯著(zhù)優(yōu)勢，包括高效表達外源蛋白、無(wú)宿主基因重組風(fēng)險、基因組易于修飾、低預存免疫、強免疫應答和泛宿主嗜性。FDA已批準基于VSV的重組疫苗，為其在疫苗領(lǐng)域的應用鋪平了道路。然而，VSV疫苗載體在拯救和安全性方面仍面臨挑戰。盡管如此，VSV作為工具載體在病毒中和測定、基因治療等領(lǐng)域有廣泛應用。VSV疫苗載體能刺激強烈的免疫反應，已被用于開(kāi)發(fā)針對肺結核、HIV和埃博拉等疾病的疫苗。此外，VSV還能有效啟動(dòng)和增強對腫瘤抗原的免疫反應，作為癌癥疫苗載體具有潛力。
細菌載體疫苗的應用
細菌，尤其是減毒細菌和分泌的蛋白質(zhì)，在疫苗載體中扮演重要角色。沙門(mén)氏菌、志賀氏菌和牛分枝桿菌等細菌可通過(guò)口服途徑傳遞抗原，誘導宿主細胞產(chǎn)生免疫反應。細菌載體通過(guò)遞送抗原至細胞質(zhì)內，進(jìn)一步由MHCⅠ類(lèi)途徑處理，激活體液和細胞免疫應答。針對疫苗載體的潛在問(wèn)題，如基因轉移，科學(xué)家已轉向細菌分泌的蛋白，如CRM197，這是一種經(jīng)改造的白喉毒素，保留了免疫原性而安全性大幅提升。CRM197與肺炎球菌多糖抗原的結合疫苗已被FDA批準上市，其EGF樣結合位點(diǎn)還賦予其抗癌療法的前景。CRM197在癌癥免疫治療中的應用顯示出其潛力，尤其在針對HER2的B細胞肽癌癥治療中，可顯著(zhù)提高抗體滴度。此外，CRM197還被評估為HCMV T細胞疫苗的潛在載體。該疫苗通過(guò)激活巨噬細胞表面的TLR4和NF-κB信號通路，引發(fā)強烈的先天免疫應答，包括促炎細胞因子的分泌和MHC-肽抗原復合物的形成。這些復合物被T細胞識別，誘導CD8和CD4 T細胞的激活，并促進(jìn)Th1型HCMV特異性IgG2a抗體的產(chǎn)生。總之，細菌載體在疫苗研發(fā)中具有獨特的優(yōu)勢，CRM197作為細菌分泌蛋白的代表，不僅在預防感染性疾病方面取得顯著(zhù)進(jìn)展，還在癌癥免疫治療領(lǐng)域展現出廣闊的應用前景。
疫苗研究的未來(lái)和展望
疫苗載體技術(shù)的多樣化展現了在免疫學(xué)領(lǐng)域的巨大潛力和應用前景。病毒載體疫苗，如腺病毒、痘病毒和水皰性口炎病毒，通過(guò)插入病原體基因或替換病毒糖蛋白來(lái)誘導免疫反應，其中腺病毒和痘病毒在疫苗研發(fā)中尤為突出，已成功應用于多種病原體，包括新冠病毒和埃博拉病毒的疫苗開(kāi)發(fā)。細菌載體疫苗則利用細菌如沙門(mén)氏菌、志賀氏菌等通過(guò)口服或質(zhì)粒遞送編碼抗原，引發(fā)免疫反應。白喉毒素突變體CRM197作為細菌載體疫苗的代表，展現了良好的安全性和免疫原性。DNA疫苗和mRNA疫苗作為新型疫苗技術(shù)，分別通過(guò)直接轉染質(zhì)粒DNA和注射mRNA到動(dòng)物體內來(lái)引發(fā)免疫反應。其中，mRNA疫苗避免了基因整合和突變的風(fēng)險，其代表性產(chǎn)品如輝瑞BioNTech和Moderna的COVID-19疫苗，已在全球范圍內廣泛應用。這些載體疫苗技術(shù)不僅應用于傳染病預防，還擴展到癌癥免疫治療、過(guò)敏和自身免疫性疾病治療等多個(gè)領(lǐng)域，突顯了免疫機制的多樣性和復雜性。隨著(zhù)研究的深入，載體疫苗在開(kāi)發(fā)新型疫苗和免疫療法、以及深入理解免疫系統中的作用將具有更大的潛力。
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