前言

       質(zhì)量風(fēng)險管理是一種事先的、有組織的活動(dòng)，要求企業(yè)基于各種歷史數據、理論分析、意見(jiàn)及風(fēng)險涉眾，對所有風(fēng)險相關(guān)過(guò)程進(jìn)行分析和評價(jià)，識別出潛在風(fēng)險；進(jìn)而進(jìn)行風(fēng)險分級，通過(guò)風(fēng)險評估的結果來(lái)決定所需采用的適宜控制方法，從而達到質(zhì)量風(fēng)險管理的目的。ICH《Q9質(zhì)量風(fēng)險管理》更是將其定義為貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期，用于藥物（醫療）產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險評估、控制、溝通和評審的系統化過(guò)程。除了《藥品年度報告管理規定》要求持有人報告藥品上市后風(fēng)險管理計劃制定及實(shí)施情況外，注冊申請階段同樣要求申請人提交風(fēng)險管理計劃，所以，結合整個(gè)產(chǎn)品生命周期來(lái)制定風(fēng)險管理計劃，將是每個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)迫切需要掌握的內容。今天我們就換一種思路來(lái)聊一聊貫穿于產(chǎn)品整個(gè)壽命周期的風(fēng)險管理計劃。

       相關(guān)閱讀：《藥品風(fēng)險管理之一：換一種角度看藥品的風(fēng)險管理過(guò)程》

       1 目的

       根據相關(guān)法律法規要求，從產(chǎn)品的設計開(kāi)發(fā)開(kāi)始開(kāi)展風(fēng)險管理評估，評價(jià)產(chǎn)品在安全性、有效性和質(zhì)量可控性等方面存在的風(fēng)險，并根據風(fēng)險的高低采取相應的改進(jìn)預防措施，確保產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。

       2 風(fēng)險管理方針

       主動(dòng)發(fā)現風(fēng)險問(wèn)題，有效控制風(fēng)險項目，以前瞻性或回顧式方式全面評估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險，最大限度的降低產(chǎn)品在壽命周期內的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續穩定的交付符合預期用途和注冊要求的產(chǎn)品，保護患者利益。

       3 產(chǎn)品概述

       簡(jiǎn)略描述產(chǎn)品組成、本計劃涉及的型號、工作原理、適用范圍、市場(chǎng)情況、臨床應用中可能出現的問(wèn)題。

       4 范圍

       適用于產(chǎn)品整個(gè)生命周期。

       5 風(fēng)險管理小組的職責和權限

       風(fēng)險管理活動(dòng)并一定要形成正式的團隊，但不管什么類(lèi)型或級別的風(fēng)險都應由合適的人員來(lái)參與評估。如：

       總經(jīng)理：對產(chǎn)品風(fēng)險負主要責任，保障協(xié)調項目所需人力、資金等資源；批準風(fēng)險管理計劃、風(fēng)險管理報告，負責風(fēng)險管理的組織、協(xié)調實(shí)施。

       質(zhì)量受權人：風(fēng)險管理的組織協(xié)調及執行監督人員，對風(fēng)險分析管理的實(shí)施負責，并從整個(gè)生產(chǎn)周期的角度估計風(fēng)險。

       研發(fā)經(jīng)理：編制《風(fēng)險管理計劃》，會(huì )同其他組員從各個(gè)角度提出可能的風(fēng)險，評估發(fā)生概率并采取措施，并協(xié)同銷(xiāo)售人員從臨床醫學(xué)角度評估風(fēng)險。

       質(zhì)量負責人：主要從產(chǎn)品質(zhì)量控制及歷史問(wèn)題的統計分析角度提出可能的風(fēng)險；評估發(fā)生概率并采取措施。

       生產(chǎn)負責人：從產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程控制和工藝設計的角度提出可能的風(fēng)險，評估發(fā)生概率并采取措施。

       銷(xiāo)售負責人：負責協(xié)調組織專(zhuān)家及客戶(hù)，從臨床實(shí)際應用的角度提出可能的風(fēng)險；評估發(fā)生概率并采取措施。

       注冊專(zhuān)員：從滿(mǎn)足相關(guān)法律法規及國家、行業(yè)標準的角度提出意見(jiàn)。

       采購負責人：配合其他部門(mén)選擇合格供方。

       6 風(fēng)險管理計劃內容

       6.1 市場(chǎng)調研階段

       由研發(fā)部牽頭：收集產(chǎn)品市場(chǎng)信息和相關(guān)資料，識別產(chǎn)品使用中的風(fēng)險和產(chǎn)品實(shí)現過(guò)程中可能會(huì )遇到的風(fēng)險。初步列出《風(fēng)險因素清單》，確定所有的風(fēng)險事件并初步估計其結果。

       6.2 設計開(kāi)發(fā)初期

       1）由研發(fā)部牽頭：根據設計開(kāi)發(fā)輸入資料及《風(fēng)險因素清單》，分析風(fēng)險產(chǎn)生的根本原因，確定影響風(fēng)險發(fā)生的關(guān)鍵因素和可能造成的風(fēng)險，綜合風(fēng)險管理小組的意見(jiàn)，形成《風(fēng)險分析記錄表》。并對《風(fēng)險分析記錄表》進(jìn)行評審，評審其正確性和完整性。

       2）由研發(fā)部牽頭：根據已識別的風(fēng)險因素，按照規定的風(fēng)險可接受準則（詳見(jiàn)第7部分），評估風(fēng)險因素的發(fā)生概率和嚴重程度，明確可接受與不可接受的風(fēng)險。可接受的風(fēng)險無(wú)需采取控制措施，對合理可降低的風(fēng)險采取相應的措施予以控制，對不經(jīng)過(guò)收益分析即判定為不可接受的風(fēng)險，首先判定風(fēng)險是否可以被降低，降低后的收益是否超過(guò)風(fēng)險本身，然后采取控制措施降低風(fēng)險。

       3）由研發(fā)部牽頭：采取各種措施和方法，消滅或減少風(fēng)險發(fā)生的可能性，將風(fēng)險降至可接受程度。結合產(chǎn)品特性及風(fēng)險評估過(guò)程中確定的需要降低的風(fēng)險，形成《風(fēng)險控制措施表》。并對《風(fēng)險控制措施表》進(jìn)行評審，評審其正確性和完整性。

       6.3 試生產(chǎn)階段

       1）由研發(fā)部牽頭：組織設計開(kāi)發(fā)輸出、驗證、確認、批量生產(chǎn)等工作，驗證風(fēng)險控制措施的執行。并對風(fēng)險控制措施的適用性和可操作性進(jìn)行評審。

       2）由研發(fā)部牽頭：按規定的風(fēng)險可接受準則進(jìn)行再次評價(jià)，必要時(shí)，可形成《剩余風(fēng)險評價(jià)表》。

       3）由研發(fā)部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部共同牽頭：試生產(chǎn)結束，評價(jià)風(fēng)險管理過(guò)程的完整性、正確性和充分性（必要時(shí)可提供各控制點(diǎn)的合格率、符合性信息）。

       4）由總經(jīng)理和研發(fā)部經(jīng)理牽頭：形成《風(fēng)險管理報告》，并對其進(jìn)行評審

       6.4 設計更改（若有）

       由研發(fā)部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部共同牽頭，對擬更改事項進(jìn)行評估：

       ①設計更改風(fēng)險的判定；

       ②評估設計更改風(fēng)險處境的風(fēng)險；

       ③設計更改的風(fēng)險評價(jià)；

       ④擬定設計更改的風(fēng)險控制措施計劃；

       ⑤更改結束后，驗證風(fēng)險控制措施計劃的執行；

       ⑥設計更改后的剩余風(fēng)險評價(jià)；

       ⑦組織擬制完善《風(fēng)險管理報告》，并組織評審。

       6.5生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息

       由研發(fā)部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部共同牽頭：按照《風(fēng)險管理控制程序》進(jìn)行生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集、評價(jià)，并形成《年度生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息收集、評價(jià)匯總表》，對每一項信息及時(shí)開(kāi)展分析評價(jià)，不斷完善改進(jìn)風(fēng)險管理過(guò)程。

       7 風(fēng)險可接受性準則

       7.1 嚴重度的定義

       7.2 概率的定義

       7.3 風(fēng)險可接受準則

       風(fēng)險是風(fēng)險發(fā)生的概率及其造成損害嚴重程度的函數，用H表示風(fēng)險值，P表示風(fēng)險發(fā)生的概率，S表示風(fēng)險發(fā)生造成的損害嚴重程度，則風(fēng)險值可用公式表示：H=f（P，S）。參考單一故障原理，規定風(fēng)險的可接受范圍，將風(fēng)險分為三個(gè)等級，可接受準則見(jiàn)下表：

       說(shuō)明：

       A可接受的風(fēng)險：不需要采取措施，常規監測即可。

       R合理可降低的風(fēng)險：建議采取措施降低風(fēng)險，并進(jìn)行重點(diǎn)監測。

       U不可接受的風(fēng)險：必須采取措施，降低為合理可行降低的風(fēng)險或可接受的風(fēng)險，并采取加嚴監測。

       8 驗證要求

       對風(fēng)險控制措施的實(shí)施及其適宜性、充分性和有效性進(jìn)行驗證，驗證方法可根據產(chǎn)品特點(diǎn)綜合相關(guān)標準要求結合經(jīng)濟性、可行性等因素進(jìn)行評估，選擇適當的方式方法，如人為制造超限法、同類(lèi)產(chǎn)品比較法、樣品試制與測試、批量生產(chǎn)與測試等，制定專(zhuān)項驗證方案，并保留所有驗證相關(guān)的文件與記錄。

       9 獲得相關(guān)生產(chǎn)后信息的一個(gè)或多個(gè)方法

       生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息決定了是否需要改進(jìn)產(chǎn)品（尤其是安全性），是上市后風(fēng)險管理的直接依據。方法可參考以下方式：

       1）相關(guān)方反饋，如對產(chǎn)品和服務(wù)的建議、投訴等。

       2）不良事件、召回等向監管機構報告的相關(guān)事項。

       3）內、外部審核發(fā)現的問(wèn)題及整改情況。

       4）過(guò)程與產(chǎn)品的監視和測量情況。

       5）糾正和預防措施完成情況。

       6）可能影響質(zhì)量管理體系的變更。

       10 其他需要說(shuō)明的情況

       1）風(fēng)險可接受準則對應不同類(lèi)別的產(chǎn)品，區別可能很大，如維生素C和抗腫瘤藥物，兩個(gè)產(chǎn)品的風(fēng)險可接受準則差別必然很大，這里只做提示，風(fēng)險管理小組應根據具體產(chǎn)品的安全特性具體分析。

       2）產(chǎn)品上市后，每年管理評審前，應結合市場(chǎng)反饋、生產(chǎn)中的問(wèn)題進(jìn)行風(fēng)險管理，各部門(mén)提供相應數據（也可作為管理評審的輸入文件），由質(zhì)量管理部牽頭，組織風(fēng)險管理小組進(jìn)行新風(fēng)險和以往識別風(fēng)險的適宜性評估，適時(shí)更新風(fēng)險管理文檔，持續到產(chǎn)品壽命終止。

       參考文獻

       1《制藥行業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理：實(shí)踐指南》何國強

       2《BG公司生物醫用材料開(kāi)發(fā)風(fēng)險管理研究》楊晴雯

       3《一次性使用輸液器產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)風(fēng)險管理研究》王輝

       4《醫療器械研發(fā)項目風(fēng)險管理研究》楊西康

       作者簡(jiǎn)介：今夏，多年從事醫藥質(zhì)量法規和生產(chǎn)現場(chǎng)監督指導工作，指導大量企業(yè)成功完成多款產(chǎn)品的注冊申報和體系考核，具有扎實(shí)的質(zhì)量法規理論知識和豐富的實(shí)戰經(jīng)驗。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質(zhì)量管理體系 要求》等QMS系列標準。期間通過(guò)了執業(yè)藥師考試、聘任了中級工程師。