我單位是一家藥品受托生產(chǎn)企業(yè)，專(zhuān)門(mén)從事制劑的代加工企業(yè)同，目前正在與一家MAH單位的開(kāi)展委托生產(chǎn)的業(yè)務(wù)合作，合作品種是一個(gè)注射液品種，目前工藝驗證批的所有考察結果均已完成，進(jìn)入到下一步的生產(chǎn)了。正式生產(chǎn)半年以后，迎接了MAH所在地省份的監管部門(mén)對一次委托生產(chǎn)符合性檢查。
檢查組按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》的要求，結合產(chǎn)品特性并基于風(fēng)險管理要求進(jìn)行了現場(chǎng)及文件的檢查。
檢查過(guò)程中，共發(fā)現4項缺陷，其中主要缺陷1項，一般缺陷3項，我受托生產(chǎn)企業(yè)對于GMP符合性檢查中所發(fā)現的問(wèn)題高度重視，公司質(zhì)量管理部門(mén)組織對問(wèn)題進(jìn)行了分析和討論，針對每一項缺陷進(jìn)行深度剖析，從各層面查找問(wèn)題產(chǎn)生的根源，對問(wèn)題進(jìn)行風(fēng)險評估、制定相應的整改措施計劃，并進(jìn)行舉一反三，徹底整改，借此次檢查之機提高公司整體的質(zhì)量管理水平。以下是詳細的缺陷描述及整改回復：
主要缺陷：
受托方質(zhì)量體系文件存在不足，受托生產(chǎn)方質(zhì)量管理體系文件中對于變更、OOS處理流程存在不足，主要體現在當持有人發(fā)起的變更時(shí)，你生產(chǎn)方未對藥品的質(zhì)量影響進(jìn)行相應評估，實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，中間產(chǎn)品檢驗發(fā)生OOT后，處理措施不到位，且沒(méi)有書(shū)面形式通知持有人。也就是說(shuō)事關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的事項需要進(jìn)行雙方評估，并簽署意見(jiàn)。
整改措施：
第一、修訂質(zhì)量文件 《MAH委托生產(chǎn)、受托生產(chǎn)管理規程》，我受托方在接收到持有人提供的溝通函、技術(shù)資料、變更及風(fēng)險評估后，在進(jìn)行風(fēng)險評估后，有不同意見(jiàn)時(shí)及時(shí)反饋持有人進(jìn)行溝通。同意持有人意見(jiàn)時(shí)，進(jìn)行相應的變更程序。針對持有人對于技術(shù)溝通的文件進(jìn)行的風(fēng)險評估進(jìn)行確認，并啟動(dòng)相應的變更程序。
第二、修訂質(zhì)量文件《MAH委托生產(chǎn)、受托生產(chǎn)異常情況處理的管理規程》，增加內容“對于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，質(zhì)量管理部在收到偏差和OOS后，應當在3個(gè)日內以《偏差/OOS通知單》形式通知MAH。并將偏差或OOS報告及其相應的附件，一并發(fā)送MAH。MAH可在原件或電子掃描版記錄上簽署意見(jiàn)回傳給我方。
一般缺陷1：
第二生產(chǎn)線(xiàn)某某糖注射液（5ml，批號：HQ2233001）生產(chǎn)灌裝過(guò)程中出現停機現象，企業(yè)未啟動(dòng)偏差管理程序并記錄。（中國GMP正文第10條）
當時(shí)生產(chǎn)人員解釋為因在生產(chǎn)過(guò)程中短時(shí)間調試設備屬于正常操作，生產(chǎn)工藝文件未明確規定停機多久后需上報偏差，實(shí)際停機時(shí)間較短，且灌裝停機操作在培養基模擬灌裝中進(jìn)行了模擬。模擬灌裝過(guò)程進(jìn)行空轉與實(shí)際灌裝輪換，即每模擬灌裝約1～1.2小時(shí)后，灌裝小瓶在A(yíng)級下轉盤(pán)停留約1.5小時(shí)，模擬操作覆蓋了本次停機時(shí)長(cháng)。現場(chǎng)灌裝停機后未對A級環(huán)境下產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，且停機記錄于設備使用日志和批生產(chǎn)記錄“活動(dòng)記錄”中，現場(chǎng)管理?糾正與預防措施計劃
整改措施為修訂《某某糧注射液灌裝工序標準操作規程》，規定“進(jìn)行設備停機調試以后如果的超過(guò)30min停機時(shí)間、設備故障非生產(chǎn)人員（維修人員）進(jìn)入后、或有影響灌裝設備層流情況發(fā)生時(shí)，需要啟動(dòng)偏差程序”。經(jīng)風(fēng)險評估后認為風(fēng)險較低，可不啟動(dòng)偏差程序，否則必須啟動(dòng)偏差調查并報告MAH。
一般缺陷2：企業(yè)倉儲管理存在不足，冷庫中存放的某某糖注射液（10ml），批號20190123已超過(guò)有效期（有效期至2022.01），且現場(chǎng)無(wú)不合格標識。
整改措施/計劃：
在冷庫中單獨設置不合格品區域，將過(guò)期產(chǎn)品放置不合格標識牌，移入不合格品區域管理，定期核對庫存產(chǎn)品有效期臺帳，對倉庫管理員進(jìn)行不合格品管理規定、標識管理規定、倉庫退貨區、不合格品庫管理標準操作規程、物料管理規定、相關(guān)知識培訓，強調不合格品狀態(tài)標識和儲存要求。
一般缺陷3：注射液車(chē)間VHP傳遞倉性能確認方案中未將VHP傳遞室滅菌及清潔標準操作規程控制參數作為驗證和確認內容，而是將設備確認的先決條件（如高效過(guò)濾器泄漏率、潔凈度、系統泄漏測試）作為確認的主要內容。（正文第140條）
整改措施：補充本年度注射液車(chē)間VHP傳遞室性能再確認方案，根據正常使的設備參數進(jìn)行滅菌效果確認，性能確認的關(guān)鍵內容應包括噴氣階段蠕動(dòng)泵滴速、噴氣時(shí)間、維持階段滴速、維持階段時(shí)間及裝載方式等測試數據及確認結果。并在以后的再確認時(shí)，當有不同的裝載方式時(shí)，驗證不同裝載模式下的滅菌效果。其它生產(chǎn)線(xiàn)VHP傳遞倉性能再確認方案一并整改。
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