為了提升藥用輔料生產(chǎn)的質(zhì)量管理水平，推動(dòng)該產(chǎn)業(yè)向更高質(zhì)量發(fā)展階段邁進(jìn)，廣東省藥學(xué)會(huì )根據《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》等一系列與藥用輔料和藥品制劑關(guān)聯(lián)審評的法規要求，以及《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》等相關(guān)規定，于2024年2月28日在官網(wǎng)發(fā)布了《廣東省藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理工作指南》（征求意見(jiàn)稿）。該征求意見(jiàn)稿旨在征集各界意見(jiàn)，以進(jìn)一步完善藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理的標準，截止日期為2024年3月29日。此規范被業(yè)界廣泛視為新版藥用輔料GMP，標志著(zhù)藥用輔料產(chǎn)業(yè)即將面臨一次嚴格的"大考"。本文深入剖析了藥用輔料GMP實(shí)施中的關(guān)鍵要點(diǎn)，旨在為藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)提供內部或外部認證的依據，同時(shí)也為客戶(hù)合同目的和MAH執行藥用輔料供應商審計提供參考。
一、我國藥用輔料生產(chǎn)和監管難點(diǎn)
我國藥用輔料作為藥品生產(chǎn)和處方調配不可或缺的一部分，在藥物制劑中發(fā)揮著(zhù)重要作用，其安全性與質(zhì)量已得到科學(xué)評估。然而，隨著(zhù)我國藥用輔料生產(chǎn)與使用規模的不斷擴大，其生產(chǎn)質(zhì)量管理的挑戰與難點(diǎn)也日益凸顯。藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理審核不僅關(guān)乎企業(yè)自身產(chǎn)品質(zhì)量的提升，更是藥品生產(chǎn)企業(yè)對供應商管理的重要一環(huán)。
我國藥用輔料監管歷經(jīng)多年發(fā)展，但原有規范已難以適應當前形勢的需求。因此，制定一部與國際接軌、具備先進(jìn)性的藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理工作指南顯得尤為迫切。這一指南的出臺，將有力推動(dòng)藥用輔料產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，確保藥品質(zhì)量和安全。
近年來(lái)，政府不斷加大藥用輔料監管力度，我國藥用輔料監督管理是一個(gè)從無(wú)到有、不斷完善、循序漸進(jìn)的過(guò)程，我國最早《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》可追溯到2006年，隨著(zhù)形勢的發(fā)展變化，該規范部分內容已不能滿(mǎn)足當前對指導藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)規范生產(chǎn)質(zhì)量管理的需求；2013年2月起實(shí)施的《加強藥用輔料監督管理的有關(guān)規定》中明確指出，地方各級藥品監督管理部門(mén)應加強藥用輔料生產(chǎn)監管；2019年12月起實(shí)施的新修訂《中華人民共和國藥品管理法》，第四十五條明確規定，生產(chǎn)藥品，應當按照規定對供應原料、輔料等的供應商進(jìn)行審核。自MAH制度實(shí)施以來(lái)，藥品生產(chǎn)企業(yè)加強了對藥用輔料供應商的審核。
然而，盡管監管力度加大，但藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥用輔料供應商審核方面仍面臨諸多挑戰。由于缺乏專(zhuān)業(yè)的藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規范知識和具體實(shí)施指南，以及當前藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量監管環(huán)節基礎薄弱，導致企業(yè)難以有效進(jìn)行供應商審核。此外，部分企業(yè)經(jīng)營(yíng)者質(zhì)量意識不足，GMP管理人才匱乏，也制約了藥用輔料GMP管理的有效實(shí)施。
因此，我國藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理亟待加強。不僅需要進(jìn)一步完善相關(guān)法規和規范，提高監管水平，還需要加強企業(yè)質(zhì)量意識培養，提升GMP管理水平，以確保藥用輔料的質(zhì)量和安全，為藥品產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展提供有力保障。
二、藥用輔料GMP重點(diǎn)解析
《廣東省藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理工作指南》（征求意見(jiàn)稿），共13部分240多條款，2.7萬(wàn)多字，極大地豐富了《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（國食藥監安[2006]120號）共88條的內容，明確了藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)機構與人員、廠(chǎng)房與設施、設備、文件管理、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、分析與改進(jìn)等要求，既考慮結合藥用輔料生產(chǎn)實(shí)際管理精準施策，又考慮落實(shí)藥用輔料備案制度；既突出重點(diǎn)產(chǎn)品、關(guān)鍵環(huán)節管理，又注重實(shí)操性，保證政策落地，將進(jìn)一步提升我國藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理的整體水平，指導和督促企業(yè)持續穩定地生產(chǎn)出質(zhì)量安全、符合要求的藥用輔料，主要章節內容概述見(jiàn)下表：
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章節 |
主要內容解讀 |
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術(shù)語(yǔ)和定義 |
為確保藥品的安全性和有效性，對藥用輔料相關(guān)術(shù)語(yǔ)和定義進(jìn)行明確和規范顯得尤為重要。包括物料、包裝材料、印刷包裝材料等40多條相關(guān)術(shù)語(yǔ)和定義。 |
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總則 |
本章明確了該指南的制定目的、法律依據、適用范圍、適用對象，確保持續穩定地供應符合藥用要求和預定用途的藥用輔料。 |
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質(zhì)量管理 |
本章是藥用輔料GMP編寫(xiě)總的框架和綱領(lǐng)，明確了質(zhì)量管理的原則和要求，并提出整個(gè)產(chǎn)品生命周期的質(zhì)量風(fēng)險管理，闡述質(zhì)量管理是一個(gè)全面、全方位的管理，要靠完善的組織機構、程序、過(guò)程和必要的資源在內的質(zhì)量管理體系來(lái)完成，質(zhì)量風(fēng)險管理是這版GMP提出的新理念，目的是指導藥用輔料生產(chǎn)相關(guān)企業(yè)建立一套實(shí)用、有效的質(zhì)量管理體系。 |
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機構與人員 |
主要規定了機構與人員原則、關(guān)鍵人員職責與要求、人員培訓、健康管理和人員衛生，目的是幫助企業(yè)識別機構與人員管理上的重點(diǎn)，更科學(xué)地建立、實(shí)施和保持質(zhì)量管理體系；值得注意的是按照藥用輔料GMP規范的規定，質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任，并各自承擔明確的職責，以保證輔料生產(chǎn)質(zhì)量。企業(yè)需制定并執行培訓計劃和人員衛生操作規程，確保人員具備必要的技能和知識，并降低生產(chǎn)過(guò)程中的污染風(fēng)險。通過(guò)這些措施，可有效保障藥用輔料的安全性和有效性，為藥品質(zhì)量提供有力保障。 |
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廠(chǎng)房與設施 |
廠(chǎng)房與設施作為硬件，是藥用輔料生產(chǎn)的基本條件，直接關(guān)系到藥用輔料的質(zhì)量，從藥用輔料生產(chǎn)、包裝、檢驗和貯存所用的廠(chǎng)房和質(zhì)量控制實(shí)驗室設計要求，藥用輔料生產(chǎn)的廠(chǎng)房與設施需遵循嚴格標準。生產(chǎn)區應確保潔凈度，控制污染和交叉污染風(fēng)險，維護良好狀態(tài)。倉儲區應有序存放物料，滿(mǎn)足貯存條件。質(zhì)量控制區需與生產(chǎn)區分開(kāi)，確保實(shí)驗準確性。輔助區提供必要支持。整體設計應確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全性，符合相關(guān)法規要求，保障生產(chǎn)過(guò)程的順利進(jìn)行。 |
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設備 |
設備管理是藥用輔料生產(chǎn)管理非常重要的環(huán)節之一，設備的設計、選型、安裝、使用、清潔、維護和校準均應遵循預定用途和嚴格的標準，以最大 程度地減少污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，保證輔料的質(zhì)量和生產(chǎn)過(guò)程的穩定性。此外，對于可能影響輔料質(zhì)量或質(zhì)量管理體系的計算機化系統，應采取相應的控制措施和安全措施，確保其正常運行和數據完整性。通過(guò)全面的設備管理和維護，為藥用輔料的生產(chǎn)提供有力的支持。 |
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文件管理 |
質(zhì)量管理體系最完整的表達形式就是一個(gè)組織的文件體系，體現在GMP實(shí)施上，那就是GMP文件系統。質(zhì)量管理體系核心文件包括工藝規程、批生產(chǎn)記錄、操作規程和記錄和電子記錄等，為規范文件體系的管理，增加指導性和可操作性，藥用輔料GMP分門(mén)別類(lèi)對相關(guān)文件和記錄的管理提出了具體要求。 |
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物料與產(chǎn)品 |
物料管理、產(chǎn)品儲存、運輸等環(huán)節是影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素，從物料和產(chǎn)品的接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運、不合格品管理等項目進(jìn)行要求，目的是使企業(yè)通過(guò)建立一套完整的物料及產(chǎn)品的管理系統，從源頭把好產(chǎn)品質(zhì)量第一關(guān)。物料與產(chǎn)品管理應遵循嚴格的原則和操作規程，確保物料來(lái)源的追溯性和質(zhì)量可控性。物料供應商的選擇和變更應經(jīng)過(guò)質(zhì)量評估，物料接收和儲存應有明確的記錄和管理制度。同時(shí)，應建立相應的取樣操作規程，保證取樣的代表性和準確性，防止物料污染和交叉污染的發(fā)生。通過(guò)這些措施，為藥用輔料的生產(chǎn)提供可靠保障。 |
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確認與驗證 |
驗證是建立并提升企業(yè)、監管機構和消費者對產(chǎn)品質(zhì)量信心的重要保障，從驗證的確認和驗證的目的及要求和驗證范圍、驗證周期等項目進(jìn)行要求，目的是通過(guò)建立并實(shí)施驗證系統來(lái)證明企業(yè)有能力持續穩定地生產(chǎn)出滿(mǎn)足要求的產(chǎn)品。 |
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生產(chǎn)管理 |
生產(chǎn)管理是確保產(chǎn)品按照設計標準組織進(jìn)行生產(chǎn)并最終達到設計質(zhì)量標準要求的最基礎的環(huán)節，從生產(chǎn)過(guò)程控制、潔凈生產(chǎn)和污染控制管理、生產(chǎn)標識和產(chǎn)品貯存角度對生產(chǎn)管理進(jìn)行要求，目的是使企業(yè)建立完整的生產(chǎn)管理制度，規范生產(chǎn)過(guò)程操作，降低混淆和交叉污染的風(fēng)險，使產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程能夠持續穩定進(jìn)行，從而保證藥用輔料質(zhì)量的穩定。 |
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質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 |
質(zhì)量控制包括相應的組織機構、文件系統以及取樣、檢驗、穩定性等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要及相關(guān)的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求后，方可使用或發(fā)運。質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分，企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統，包括供應商管理、變更管理、偏差管理、CAPA管理、投訴管理等質(zhì)量要素，應以完整的文件形式明確規定，并監控其有效性。 |
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委托生產(chǎn)與委托檢驗 |
委托生產(chǎn)和委托檢驗是社會(huì )最大限度充分利用資源的一種商業(yè)模式，對委托生產(chǎn)管理與委托檢驗和外包服務(wù)規定了技術(shù)層面的原則要求，進(jìn)一步規范我國藥用輔料的委托生產(chǎn)和委托檢驗行為，從而確保產(chǎn)品的質(zhì)量。 |
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產(chǎn)品發(fā)運與召回 |
主要規定了企業(yè)應如何管理產(chǎn)品銷(xiāo)售及產(chǎn)品召回等工作。針對上述工作，對記錄的關(guān)鍵內容也作出了具體的要求。目的是使企業(yè)通過(guò)建立一套完整的產(chǎn)品上市后的可追溯體系，確保當產(chǎn)品出現質(zhì)量問(wèn)題時(shí)能夠及時(shí)進(jìn)行調查，采取糾正措施至追回所有在售產(chǎn)品，以控制或防范可能帶來(lái)的進(jìn)一步的風(fēng)險，是企業(yè)不斷提高自身產(chǎn)品質(zhì)量的必要措施和維護消費者健康權益的有力保障。 |
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分析與改進(jìn) |
• 企業(yè)應評估質(zhì)量管理體系的有效性，利用客戶(hù)投訴、產(chǎn)品回顧等數據識別改進(jìn)點(diǎn)，特別是對關(guān)鍵指標進(jìn)行定期回顧，以推動(dòng)持續改進(jìn)。 • 質(zhì)量管理部門(mén)應定期組織自檢，確保企業(yè)符合相關(guān)指南要求。審核應客觀(guān)公正，不符合項需及時(shí)糾正并預防。 • 企業(yè)應每年對輔料進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，考慮歷史數據，對關(guān)鍵方面如物料變更、檢驗結果、偏差等進(jìn)行深入評估。分析結果應指導糾正預防措施或再確認/驗證。 • 企業(yè)應建立糾正和預防措施系統，針對質(zhì)量問(wèn)題深入調查并采取相應措施。應制定操作規程，包括問(wèn)題分析、原因調查、措施確定、效果評估等步驟，并確保所有變更和措施得到記錄與評審。 |
三、小結
當前，我國藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量管理上水平參差不齊。藥用輔料作為藥品的關(guān)鍵構成，不僅承載著(zhù)藥物發(fā)揮療效的功能，更深刻影響著(zhù)藥物在人體內的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程。隨著(zhù)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作的深入進(jìn)行，對藥用輔料的質(zhì)量把控也提出了更高的標準。
《廣東省藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理工作指南》的落地實(shí)施，無(wú)疑將成為2024年藥用輔料監管制度改革的亮點(diǎn)。這一舉措預示著(zhù)藥用輔料產(chǎn)業(yè)即將面臨嚴峻的"大考"，也標志著(zhù)藥用輔料行業(yè)發(fā)展邁入了新的里程碑。我們堅信，這一指南的實(shí)施將極大地提升我國藥用輔料監管的效能，進(jìn)一步規范生產(chǎn)與質(zhì)量管理的行為，確保藥用輔料使用的安全性，為中國藥用輔料產(chǎn)業(yè)的健康、持續、穩定發(fā)展奠定堅實(shí)基礎。
參考文獻
[1] www.nmpa.gov.cn、http://www.sinopharmacy.com.cn/
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