2月16日，美國生物技術(shù)公司Iovance Biotherapeutics宣布，FDA已加速批準其AMTAGVI (lifileucel) 的生物制品許可申請（BLA）。Lifileucel是一種腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方案，用于PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。這是全球首 款獲批治療實(shí)體瘤的T細胞療法，可以說(shuō)是細胞療法的又一里程碑。
三十年來(lái)首 獲突破
TIL的發(fā)現要追溯到20世紀50年代，彼時(shí)研究者便已開(kāi)始探索移植物抗腫瘤反應以及T淋巴細胞在抗腫瘤中的應用。1982年，研究人員首次從小鼠模型中分離出TIL細胞，并證明了TIL在小鼠腫瘤模型中顯著(zhù)的治療效果。1988年，首次報道了TIL療法在黑色素瘤患者中的臨床試驗。
TIL療法的全稱(chēng)為"Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy"，即腫瘤浸潤淋巴細胞療法。該療法是指從患者自身的腫瘤組織中采集并分離出具有特異性識別腫瘤細胞抗原能力的T淋巴細胞，在體外通過(guò)白介素-2（IL-2）快速活化和擴增后再回輸到患者體內, 實(shí)現對腫瘤細胞的殺傷。 此外，TIL還能調節機體免疫功能，提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。
雖然TIL療法早在1988年就被證明在實(shí)體瘤患者中有效，但其最終走向商業(yè)化，卻歷經(jīng)三十多年。lifileucel的上市，使TIL療法這一領(lǐng)域，終見(jiàn)曙光。
此次加速批準使基于lifileucel治療晚期黑色素瘤患者的II臨床試驗C-144-01的陽(yáng)性結果。C-144-01研究入組患者為既往接受過(guò)包括PD-1抗體在內≥1次全身治療的不可切除或轉移性黑色素瘤。根據之前公布的試驗結果，lifileucel展現持久的臨床益處，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為27.6個(gè)月時(shí)，在經(jīng)過(guò)大量預治療（中位治療線(xiàn)數：3）的患者中，獨立審評委員會(huì )（IRC）評估的客觀(guān)緩解率（ORR）為31.4%（95% CI：23.5-47.6），其中包含8位患者達完全緩解（CR）與40位患者達部分緩解（PR）。
國內沙礫生物等積極入局
國內方面，目前也有多家企業(yè)布局TIL療法，包括沙礫生物、西比曼生物、原啟生物等等。
沙礫生物成立于2019年，專(zhuān)注于TIL創(chuàng )新產(chǎn)品的研發(fā)及臨床應用。公司建立了三個(gè)技術(shù)平臺作為其TIL產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的基石，分別是：高效的T細胞編輯平臺StaViral；識別T細胞優(yōu)化的發(fā)現平臺ImmuT Finder；專(zhuān)有的TIL擴增技術(shù)平臺StemTexp。
基于這三大技術(shù)平臺，沙礫生物建立了多條TIL產(chǎn)品管線(xiàn)，其TIL療法GT101已于2022年初獲NMPA批準進(jìn)入臨床試驗。
西比曼生物成立于2009年，是一家細胞治療生物科技公司。在TIL開(kāi)發(fā)方面，西比曼生物從美國國家癌癥研究中心（NCI）引進(jìn)TIL療法相關(guān)專(zhuān)利技術(shù)，用于開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化下一代TIL技術(shù)。目前公司有2條TIL研發(fā)管線(xiàn)：TIL1，臨床適應癥為非小細胞肺癌；TIL2，臨床適應癥為實(shí)體瘤（胃癌、宮頸癌、頭頸癌等）。
原啟生物成立于2015年，公司致力于腫瘤免疫新藥的研發(fā)。在TIL開(kāi)發(fā)方面，原啟生物構建了OriTIL細胞高效擴增穩定可控培養平臺，能夠有效解決TIL體外擴增難度大，無(wú)特異性腫瘤殘留檢測方法以及制備成本高昂等瓶頸問(wèn)題。
原啟生物共布局3條TIL管線(xiàn)，分別是：用于骨肉瘤治療的OriTIL-001、適應癥為宮頸癌的OriTIL-002、以及適應癥為非小細胞肺癌的OriTIL-003。
TIL研發(fā)面臨的挑戰
作為一種高度個(gè)性化細胞療法，TIL療法在細胞來(lái)源、擴增方法等生產(chǎn)方面面臨不少挑戰。如采用TIL療法的前提是需要患者能夠進(jìn)行腫瘤切除手術(shù)，這樣才能在切除的樣本中獲得足量的TIL。
在體外擴增階段，就要大約34天的制備流程。復雜的制備流程，注定TIL療法價(jià)格居高不下，本次獲批的Lifileucel在美國定價(jià)為51.5萬(wàn)美元。
在患者輸注TIL療法后，又需要大量注射IL-2來(lái)保持輸注細胞的活性，以及促進(jìn)TIL在體內進(jìn)一步擴增。IL-2的大量使用，會(huì )產(chǎn)生全身毒性副作用問(wèn)題，如感染、細胞因子風(fēng)暴和血管滲漏綜合征等不良反應。
因此下一代TIL產(chǎn)品的研發(fā)方向將是"去IL-2化"。國內君賽生物已開(kāi)始布局。其GC101就是國內第一個(gè)無(wú)需高強度清淋預處理，回輸后無(wú)需注射IL-2的TIL療法。既往臨床數據顯示，GC101針對多種類(lèi)型晚期實(shí)體腫瘤的ORR超35%，有3例患者腫瘤完全清除。
與其它免疫療法（如CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點(diǎn)、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優(yōu)勢，是實(shí)體瘤治療的理想選擇，未來(lái)可期。
參考：
1. https://www.iovance.com/clinical-pipeline/
2. DunnGP, BruceAT, IkedaH, et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape[J]. Nat Immunol, 2002, 3(11):991-998. DOI: 10.1038/ni1102-991.
3. Kazemi, Mohammad Hossein et al. "Tumor-infiltrating lymphocytes for treatment of solid tumors: It takes two to tango?."
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