近日，德琪醫藥宣布，中國香港特別行政區政府衛生署已批準希維奧（中文通用名：塞利尼索，英文商品名：Xpovio）的新藥上市申請（NDA），通過(guò)與地塞米松聯(lián)用（Xd方案），治療接受過(guò)至少四種既往治療且對至少兩種蛋白酶體抑制劑（PI）、兩種免疫調節劑（IMiD）和一種抗CD38單克隆抗體藥物難治，并在接受最后一種治療時(shí)出現疾病進(jìn)展的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。
希維奧是全球首 個(gè)全新機制的口服選擇性核輸出蛋白（XPO1）抑制劑，已在全球41個(gè)國家和地區獲批上市，包括美國、英國、歐美、加拿大、韓國、中國大陸、中國臺灣、中國香港、新加坡等。通過(guò)抑制核輸出蛋白XPO1，希維奧可促使腫瘤抑制蛋白和其他生長(cháng)調節蛋白的核內儲留和活化，并下調細胞漿內多種致癌蛋白水平。它通過(guò)使抑癌蛋白在細胞核中明顯聚集，再激活發(fā)揮抗腫瘤作用。還可以使致癌基因mRNA滯留在細胞核，降低胞漿內致癌蛋白水平。由于希維奧作用機制獨特，因此其在不同疾病領(lǐng)域的多種聯(lián)合療法正在進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
希維奧的作用靶點(diǎn)XPO1是一種廣泛表達的核輸出受體，在幾乎所有惡性腫瘤中均存在XPO1突變或過(guò)度表達。因此靶向XPO1抑制腫瘤抑癌蛋白的核輸出，是一種極具前景的抗癌療法。靶向XPO1的藥物研發(fā)進(jìn)展如何？
XPO1作用機制
XPO1是介導多種細胞核輸出的主要蛋白，在維持細胞內穩態(tài)中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。XPO1通過(guò)與核孔復合物中的核孔蛋白相互作用，將含有核輸出信號的貨物蛋白運輸出細胞核，通過(guò)轉運多種抑癌轉錄因子和促癌基因mRNA的出核，從而抑制抑癌通路和激活促癌通路，促進(jìn)腫瘤細胞的生長(cháng)和存活。研究表明，抑制XPO1可以恢復腫瘤抑制蛋白的功能，抑制促癌基因的表達，進(jìn)而治療腫瘤。
XPO1核輸出示意圖（來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology）
20世紀90年代，研究者發(fā)現了第一種XPO1特異性抑制劑來(lái)普霉素B，這種抗生素與XPO1的Cys528共價(jià)結合，是XPO1與核輸出信號相互作用的不可逆抑制劑。由于對XPO1具有很強的特異性，來(lái)普霉素B進(jìn)行了治療難治性癌癥患者的I期試驗。然而，由于出現了嚴重的全身毒 性這些試驗被中止。
后來(lái)，這些抑制核輸出的抗生素漸漸被小分子輸出蛋白抑制劑取代。選擇性核輸出抑制劑（SINE）通過(guò)與XPO1的核輸出信號結合口袋中的Cys528共價(jià)結合，誘導癌細胞死亡，同時(shí)最小化XPO1結合口袋中的相互作用位點(diǎn)數量，進(jìn)一步提升藥物的安全性。
XPO1抑制劑研發(fā)進(jìn)展
據不完全統計，目前全球范圍內約有6款在研的XPO1抑制劑，可用于治療多種血液瘤、實(shí)體瘤。其中4款為Karyopharm therapeutics公司研發(fā)。德琪醫藥通過(guò)與Karyopharm簽署全面戰略合作協(xié)議，引進(jìn)了3款XPO1抑制劑：塞利尼索、Eltanexor、Verdinexor，并取得在亞太地區開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益。
Eltanexor是新一代選擇性XPO1抑制劑。相較于第一代XPO1抑制劑，Eltanexor具有較低的血腦屏障滲透及較廣的治療窗口，因此具有更好的耐受性，從而能實(shí)現更高頻次的給藥以及高濃度、長(cháng)時(shí)間的藥物暴露。
Verdinexor是一款選擇性XPO1抑制劑，目前正在進(jìn)行針對人類(lèi)皰疹病毒第四型感染、呼吸道合胞病毒（RSV）感染、巨細胞病毒感染、系統性紅斑狼瘡（SLE）等病毒感染的臨床研究。
除德琪醫藥外，國內君境生物（由君實(shí)生物與微境生物共同投資）也在布局XPO1 抑制劑。2021年8月，君境生物的首 款XPO1抑制劑WJ01024首次啟動(dòng)臨床。臨床前研究結果表明，WJ01024能夠特異性阻斷XPO1蛋白功能，抑制包括p53在內多種抑癌蛋白出核，加強抑癌蛋白功能。WJ01024單藥或者聯(lián)用可抑制多種血液和實(shí)體腫瘤生長(cháng)。
2022年1月，君境生物的第二款XPO1抑制劑?WJ01075首次獲批臨床，用于晚期惡性腫瘤的治療。
盡管靶向XPO1的抗癌概念很早就被提出，但直到最近幾年，XPO1抑制劑才相繼進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)階段，目前這一賽道仍屬于藍海，國內僅德琪醫藥和君境生物的產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段。XPO1抑制劑作為一種新型的靶向藥物，在多種惡性腫瘤中均表現出了較好的抗腫瘤活性。其中第二代XPO1抑制劑的出現提供了更寬的治療窗，且較低的中樞神經(jīng)系統滲透性進(jìn)一步提高了治療的效果及安全性。相信隨著(zhù)研究的不斷深入，XPO1抑制劑將為惡性腫瘤患者帶來(lái)新的治療選擇及生存獲益。
參考：
1.Retrieved Jul 17, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/YAGRTNXCumKcNO41pQtkMw.
2.Cristina Gasparetto, et.al. Once weekly selinexor, carfilzomib, and dexamethasone (XKD) in carfilzomib nonrefractory multiple myeloma (MM) patients. 2021EHA S188.
3.Asfar S. Azmi et al. The nuclear export protein XPO1 — from biology to targeted therapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2020).
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