近日，輝瑞宣布elranatamab治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM)的生物制品許可申請（BLA）獲FDA優(yōu)先審查，同時(shí)EMA也已受理elranatamab的上市許可申請（MAA）。
elranatamab是一種能B細胞成熟抗原（BCMA）和CD3靶向雙抗，其對BCMA和CD3的結合親和力得到了優(yōu)化，使T細胞介導的抗骨髓瘤活性更強。2022年11月，該藥被FDA授予治療R/R MM的突破性療法認定。
elranatamab的BLA和MAA主要基于MagnetisMM-3 (NCT04649359) 研究隊列A的積極數據。該研究是一項開(kāi)放標簽、多中心、單臂2期研究，旨在評估elranatamab單藥治療R/R MM的安全性和有效性，其中隊列A入組了123例至少對1種蛋白酶體抑制劑（PI）、1種免疫調節藥物（IMiD）和1種抗CD38單抗耐藥的R/R MM患者。
結果顯示：中位隨訪(fǎng)10.4個(gè)月時(shí)，接受elranatamab作為首次BCMA靶向治療的患者實(shí)現了61%的高客觀(guān)緩解率，55%的患者實(shí)現部分緩解率或更好，84%的患者在9個(gè)月時(shí)維持緩解。此外，研究中elranatamab具有可控的安全性。
若順利，elranatamab 預計有望成為繼強生Tecvayli（teclistamab-cqyv）之后，第二款獲批的BCMA/CD3靶向雙抗。
BCMA/CD3雙抗研究進(jìn)展，多款亮相ASH2022
BCMA/CD3雙抗具有雙重抗原特異性，能夠促進(jìn)患者自身T細胞和表達腫瘤特異性抗原的惡性細胞之間的細胞間相互作用。
目前全球僅批準一款BCMA/CD3雙抗，即強生Tecvayli（teclistamab-cqyv）。Tecvayli是一款首 創(chuàng )BCMA/CD3雙特異性T細胞結合抗體，能夠靶向結合T細胞表面表達的CD3受體以及MM細胞和一些健康B系細胞表面表達的B細胞成熟抗原（BCMA）。Tecvayli通過(guò)將CD3陽(yáng)性T細胞重新定向到表達BCMA的MM細胞，以誘導針對靶細胞的細胞毒作用。2022年10月，該藥被FDA加速批準用于治療先前接受過(guò)4線(xiàn)或多線(xiàn)治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38單抗）的R/R MM成人患者。Tecvayli是一種即用型產(chǎn)品，通過(guò)皮下注射給藥。
此外，目前全球國家藥企布局BCMA/CD3雙抗（詳見(jiàn)下表）。這些在研藥物主要被開(kāi)發(fā)用于治療MM，且多處于早期臨床。除了Tecvayli和elranatamab，再生元的REGN5458進(jìn)展也較快，已進(jìn)入3期臨床。
值得一提是，多款BCMA/CD3雙抗的臨床研究亮相ASH2022，如輝瑞的elranatamab、百時(shí)美施貴寶的Alnuctamab、艾伯維的ABBV-383和再生元的REGN5458。
elranatamab兩項研究MagnetisMM-1和Magnetismm-3亮相ASH2022,其中MagnetisMM-1是正在進(jìn)行的首 個(gè)人體研究，截至2022年6月22日，共有55名患者接受了elranatamab單藥治療，這些患者既往治療中位線(xiàn)數為5(范圍2-14)。更新的數據顯示：中位隨訪(fǎng)12.0個(gè)月，據國際骨髓瘤工作組（IMWG）確認的ORR為64%，56%患者達到VGPR或更好，38%(21/55)達到CR或更好。而且，之前接受過(guò)BCMA靶向治療的13名患者中，54% (7/13) 獲得緩解。
Alnuctamab（ALNUC）治療MM首 個(gè)人體研究的靜脈注射（IV）長(cháng)期隨訪(fǎng)數據以及皮下注射（SC）的初步數據亮相ASH2022。其中截至2022年5月31日數據，70例患者接受靜脈ALNUC治療，39%（27/70）達到客觀(guān)緩解，mPFS為13.3周，獲得靜脈ALNUC緩解的患者mDoR為146.1周。而截至2022年5月31日數據，47例患者接受SC ALNUC劑量遞增(10mg: n=6；15mg: n=4；30mg：n=6；60mg：n=3)和劑量擴展（10mg：n=9；30mg：n=9）治療。其中41名患者療效可評估，總人群ORR為51%（21/41），劑量≥30mg患者ORR為77%（10/13）。mDoR為4.3周，且所有21例緩解（100%）均在持續中。
ABBV-383的1期開(kāi)放標簽劑量遞增（ESC）和劑量擴展（EXP）研究亮相ASH2022。更新的數據顯示：截至2022年1月8日，124例患者接受了治療：ESC組73例（0.25-12mg；40mg，n=6；60mg, n=9）和EXP組51例（60mg）。總人群ORR (N=122）ORR為57%，40mg（ESC）組（n=6）ORR為83%，60mg ESC+EXP組（n=58）ORR為60%。
REGN5458是再生元基于VelocImmune和VelociBi技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的BCMA/CD3靶向雙抗。初步數據表明，REGN5458在既往接受重度治療的MM患者中具有可管理的安全性，并帶來(lái)了早期、深層和持久的緩解。REGN5458治療R/R MM的首 個(gè)人體1/2期研究亮相ASH2022：I期試驗中，接受≥200mg劑量治療患者（N=24）ORR高于接受<200mg劑量治療的患者（N=49），分別為75%和40.8%。而且，隨著(zhù)時(shí)間推移，緩解加深，≥CR為37.5%。mDoR還沒(méi)有達到。
總結
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是由于克隆性漿細胞異常增殖導致的惡性疾病，是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見(jiàn)血液學(xué)惡性腫瘤。隨著(zhù)人口老齡化的加劇，MM發(fā)病率呈上升趨勢。隨著(zhù)皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體、ADC、CAR-T療法以及干細胞移植在臨床上的廣泛應用，MM患者總生存期有了顯著(zhù)改善。但幾乎所有的MM患者最終都會(huì )復發(fā)并對藥物產(chǎn)生耐藥，進(jìn)展為復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。
目前，以強生Tecvayli為代表的BCMA/CD3雙抗已在R/R MM中顯出治療潛力，期待未來(lái)BCMA/CD3雙抗可以在R/R MM領(lǐng)域大展身手。不過(guò)新藥的研發(fā)都是有風(fēng)險的，2021年輝瑞elranatamab治療R/R MM的2期注冊臨床試驗 (NCT04649359)曾因發(fā)生3例外周神經(jīng)損傷事件暫停患者招募。安進(jìn)也先后因安全性問(wèn)題放棄了AMG 420和AMG 701的開(kāi)發(fā)。
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