4月19日,傳奇生物旗下西達基奧侖賽(CARVYKTI)用于二線(xiàn)或以上治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的III期CARTITUDE-4研究的積極數據被泄露。公司股價(jià)因此大漲19.64%,成交量較前一日增加近15倍,市值再創(chuàng )新高,達到了103.17億美元。
適應癥前移,CARVYKTI展現更大市場(chǎng)潛力
CARVYKTI(Cilta-cel)是傳奇生物研發(fā)的一款靶向B細胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T療法。2017年,傳奇生物和強生簽訂了獨家全球許可和合作協(xié)議,來(lái)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化CARVYKTI。在大中華區,強生和傳奇生物按照30%和70%的比例承擔成本和分配利潤,在大中華區以外的市場(chǎng),雙方各占50%。該筆交易僅預付款就高達3.5億美元,在當時(shí)國內license-out授權中排名前列。
2022年2月,CARVYKTI獲FDA批準上市,用于治療既往接受過(guò)4種或更多種療法的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(r/r MM)成人患者(即5線(xiàn)治療),成為全球第2款獲批上市的BCMA CAR-T療法。2022年5月、9月,CARVYKTI先后在歐洲、日本獲批上市。
CARVYKTI上市后,其商業(yè)化表現一直備受市場(chǎng)關(guān)注。根據公開(kāi)數據,CARVYKTI上市首年銷(xiāo)售額為1.34億美元;2023年Q1,CARVYKTI的銷(xiāo)售額為7200萬(wàn)美元。鑒于銷(xiāo)售額增速明顯,強生曾為其規劃了50億美元銷(xiāo)售額的產(chǎn)能。
為了進(jìn)一步擴大市場(chǎng)份額,傳奇/強生正在開(kāi)展多項臨床試驗,將其適應癥向前線(xiàn)推進(jìn)。
此次泄露的臨床試驗是一項名為CARTITUDE-4的III期臨床研究,主要用來(lái)評估CARVYKTI與泊馬度胺、硼替佐米和地塞米松(PVd)或達雷木單抗、泊馬度胺和地塞米松(DPd)在既往接受過(guò)一到三線(xiàn)治療的人r/r MM成人患者中的療效和安全性。
結果顯示,Carvykti可以降低此前嘗試過(guò)1-3線(xiàn)治療的MM患者74%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險,患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存期顯著(zhù)改善。
傳奇/強生原計劃在一個(gè)多月后的歐洲血液學(xué)年會(huì )(EHA)上公布該研究結果,如今數據摘要卻被提前泄露在了官網(wǎng)上。由于CARTUDE-4臨床研究針對的是更前線(xiàn)的2-4線(xiàn)治療,因此,這一積極臨床結果預示著(zhù)Carvykti或有更廣泛的市場(chǎng)空間。外媒Stat News援引泄露的研究結果報道稱(chēng),由于獲益規模超出預期,未來(lái)醫生或將更傾向于使用Carvykti作為MM的早期治療方案。
針對早期治療的更大市場(chǎng),為了擴充產(chǎn)能,提升商業(yè)化生產(chǎn)效率,傳奇/強生近日與諾華就Carvykti簽訂了技術(shù)轉讓、生產(chǎn)和臨床供應服務(wù)協(xié)議。傳奇/強生將聯(lián)合諾華啟動(dòng)必要的技術(shù)轉讓活動(dòng),以便諾華執行Carvykti生產(chǎn)工藝,補充Carvykti的產(chǎn)能。該協(xié)議自2023年4月12日起生效,有效期為三年。
BCMA CAR-T國內研發(fā)進(jìn)展
2021年3月,BMS的Abecma獲FDA批準上市,用于既往接受過(guò)4線(xiàn)或更多線(xiàn)治療的MM患者,這是FDA批準的首 款BCMA CAR-T產(chǎn)品。上市首年,Abecma銷(xiāo)售額已達1.64 億美元,約為同期獲批的 CAR-T 產(chǎn)品的兩倍之高。隨著(zhù)Abecma的上市,國內也有一眾藥企布局BCMA CAR-T賽道。
馴鹿/信達——伊基侖賽 伊基侖賽注射液由馴鹿生物和信達生物聯(lián)合開(kāi)發(fā),它以慢病毒為基因載體轉染自體T細胞,CAR包含全人源scFv、CD8a鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激以及CD3ζ激活結構域,可以避開(kāi)潛在的宿主抗CAR免疫原性并保留抗腫瘤活性。
在I/II期臨床試驗中,結果顯示,在79例r/r MM受試者中,客觀(guān)緩解率(ORR)為94.9%,其中89.9%的受試者達到非常好的部分緩解,完全緩解率(CR)為68.4%。在10例合并髓外多發(fā)性骨髓瘤受試者中,ORR為100%,CR為90%。另外,伊基侖賽注射液對于既往接受CAR-T治療后復發(fā)的受試者仍有良好的療效:12例既往接受過(guò)CAR-T治療的受試者ORR為75%,CR為41.7%。在安全性方面,在79例受試者中,94.9%的受試者發(fā)生細胞因子釋放綜合征(CRS),均為1~2級。而且伊基侖賽注射液具有較低的免疫原性。
基于良好的臨床數據,2022年6月,伊基侖賽注射液治療r/r MM的新藥上市申請獲CDE受理并被納入優(yōu)先審評。
科濟藥業(yè)——澤沃基奧侖賽 澤沃基奧侖賽注射液是一種用于治療r/r MM的全人抗自體BCMA CAR-T產(chǎn)品。在2022年美國血液學(xué)會(huì )(ASH)年會(huì )上,科濟藥業(yè)展示了澤沃基奧侖賽注射液在中國r/r MM患者中的II期臨床研究LUMMICAR STUDY 1的結果。在102例r/r MM患者中,中位隨訪(fǎng)時(shí)間為9個(gè)月,ORR為92.2%,PR為85.3%,CR為45.1%。90.2%的患者發(fā)生了細胞因子釋放綜合征(CRS)。
2022年10月,澤沃基奧侖賽的新藥上市申請獲CDE受理,用于治療r/r MM患者。
恒潤達生——HR003 HR003是恒潤達生研發(fā)的一款BCMA CAR-T細胞療法,其通過(guò)γ-逆轉錄病毒介導的活化T細胞轉導來(lái)構建CAR,具有4-1BB共刺激結構域以及剪接的表皮生長(cháng)因子受體(tEGFR)作為安全控制系統。臨床前研究證實(shí)了其對MM細胞具有高度活性。
在治療r/r MM的I期臨床研究中,CRS發(fā)生率為81.8%,3級CRS發(fā)生率為9.1%,在20例入組的受試者中,總體客觀(guān)緩解率為85%。
西比曼生物——CAR088 CAR088是一款靶向BCMA的新型二代以4-1BB為共刺激因子的CAR-T細胞療法。在I期臨床試驗中,31例患者接受了CAR088的治療,其中93.5%的患者發(fā)生了1-2級CRS,3.2%的患者出現1級神經(jīng)毒 性事件。在28例可評估療效的患者中,ORR為96.4%。中高劑量組整體中位隨訪(fǎng)時(shí)間為9.5個(gè)月,中位PFS未達到,12個(gè)月PFS率預計為69.5%。
亙喜生物——GC012F GC012F是亙喜生物研發(fā)的可同時(shí)靶向CD19和BCMA的自體CAR-T細胞療法。在2021年ASCO年會(huì )上,亙喜生物公布了GC012F的I期臨床數據,在19例r/r MM受試者中,ORR為94.7%,CR為84.2%,中位緩解持續時(shí)間未達到。3級CRS發(fā)生率為10.5%,未觀(guān)察到神經(jīng)毒 性。
BCMA是一種在骨髓瘤細胞上高度表達的蛋白,是治療多發(fā)性骨髓瘤的理想靶點(diǎn),隨著(zhù)越來(lái)越多的國產(chǎn)BCMA CAR-T療法入局,未來(lái)療效、安全性問(wèn)題以及如何提高可及性是各大藥企重點(diǎn)努力的方向。
參考來(lái)源:
1.https://endpts.com/surprise-data-drop-by-conference-puts-arvinas-in-cleanup-mode/.
2.U.S. Food and Drug Administration Grants BCMA CAR-T Cilta-cel Priority Review for the Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Retrieved May 26, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210526006114/en.
3.https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2022/0301/2022030100146_c.pdf.
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