近日，南京馴鹿生物醫藥有限公司遞交的「伊基侖賽注射液」上市申請獲CDE受理，且被擬納入優(yōu)先審評品種，適應癥為：既往接受三線(xiàn)或以上系統性治療后復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。
伊基侖賽注射液（研發(fā)代號：CT103A/IBI326）由馴鹿生物和信達生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)，以慢病毒為基因載體轉染自體T細胞，其獨特的CAR結構包含全人源scFv、CD8a鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激以及CD3ζ激活結構域，可以避開(kāi)潛在的宿主抗CAR免疫原性并保留抗腫瘤活性。該藥靶向于BCMA，被開(kāi)發(fā)用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）和新診斷高危MM。針對R/R MM適應癥，伊基侖賽曾被CDE納入突破性治療品種，被FDA授予孤兒藥資格。
伊基侖賽上市申請的遞交是基于1/2期注冊性臨床（NCT05066646）的研究結果。該研究是一項單臂、開(kāi)放性、多中心研究，入組了既往接受 ≥ 3線(xiàn)治療、漿細胞膜表達BCMA陽(yáng)性、ECOG評分0-1分的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者，主要研究終點(diǎn)為總緩解率（ORR），次要研究終點(diǎn)包括緩解持續時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS），以及安全性和耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特征。
2021年ASH年會(huì )上公布的臨床數據截止日為2021年10月12日，研究共納入79例接受2期推薦劑量（RP2D）1.0×106 CAR-T/Kg的受試者。數據顯示：79例受試者中，ORR為 94.9%，完全緩解/嚴格意義的完全緩解（CR/sCR）為58.2%，93.7%受試者在回輸后至少達到一次靈敏度為10-5的微小殘留病灶（MRD）陰性。 回輸后6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的PFS分別為78.0%、76.0%和71.0%。而且，伊基侖賽對合并髓外多發(fā)性骨髓瘤受試者也有良好的療效，11例合并髓外多發(fā)性骨髓瘤受試者的ORR為100%，CR/sCR為72.7%。此外，伊基侖賽對既往接受CAR-T治療后復發(fā)的受試者仍然有良好的療效：13例既往接受CAR-T治療的受試者的ORR為76.9%，61.5%達到非常好的部分緩解（VGPR）及以上，CR/sCR為46.2%。
安全性方面，伊基侖賽擁有優(yōu)異且可控的安全性。具體數據為：79例受試者中，75例（94.9%）受試者發(fā)生細胞因子釋放綜合征（CRS），大部分為1~2級CRS，僅2例受試者為3級CRS。
上述數據顯示，伊基侖賽在人體內具有優(yōu)異的安全性和有效性，并擁有長(cháng)效持久的體內存續時(shí)間，有望為R/R MM患者帶來(lái)突破性治療手段。此外，伊基侖賽還被開(kāi)發(fā)用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）,近期已在國內遞交針對NMOSD的臨床試驗申請。
提到 CAR-T療法，目前國內已經(jīng)批準2款，即復星凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達）。這兩款產(chǎn)品均靶向CD19，均被批準用于治療經(jīng)過(guò)二線(xiàn)或以上系統性治療后成人患者的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（R/R LBCL），不過(guò)阿基侖賽是復星凱特從美國Kite進(jìn)行技術(shù)轉移并獲授權在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)自體CAR-T產(chǎn)品，瑞基奧侖賽是在美國 Juno 公司 JCAR017 基礎上，由藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的 CAR-T 產(chǎn)品，此外其用于治療經(jīng)過(guò)二線(xiàn)或以上系統性治療的成人復發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤（FL）的新適應癥上市申請正在國內進(jìn)行優(yōu)先審查。
與阿基侖賽和瑞基奧侖賽不同，伊基侖賽作用靶點(diǎn)為BCMA。BCMA，即B細胞成熟抗原，主要在成熟B淋巴細胞和漿細胞中表達，其與配體B細胞活化因子（BAFF）和誘導增殖的配體（APRIL）結合后，可激活NF-κB和JNK兩個(gè)信號通路，是維持骨髓瘤細胞生存、分化和成熟的必需生存信號。據2020年發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery的一篇綜述，全球靶向BCMA的細胞療法管線(xiàn)已超60款，是繼CD19之后第二大受歡迎的明確靶標。
目前，全球已經(jīng)批準兩款BCMA靶向CAR-T療法，即BMS/藍鳥(niǎo)生物的Abecma（idecabtagene vicleucel，ide-cel）（FDA 2021/03）和強生/傳奇生物的Carvykti（Ciltacabtagene autoleucel；cilta-cel）（FDA 2022/03）。這兩款產(chǎn)品均被FDA批準用于治療既往接受過(guò)4種或更多種療法（包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的R/R MM成人患者。值得一提的是，Carvykti由傳奇生物自主研發(fā)，是首 個(gè)國內自主研發(fā)在海外獲批上市的細胞療法。
然而，目前國內尚沒(méi)有BCMA靶向CAR-T療法獲批上市，伊基侖賽注射液率先報產(chǎn)，預計有望成為國內獲批的首 款BCMA靶向CAR-T療法。此外，國內還有多款在研BCMA靶向CAR-T療法，如科濟生物的CT053、亙喜生物的GC012、西比曼生物的C-CAR008。其中CT053進(jìn)展較快，被開(kāi)發(fā)用于治療R/R MM，已完成在中國進(jìn)行的關(guān)鍵II期試驗（LUMMICAR STUDY 1）患者入組，預計將于今年上半年在國內遞交NDA。而且，針對R/R MM，該藥被FDA授予治療R/R MM的再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格，被CDE納入突破性治療藥物品種。
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