不知不覺(jué)中，時(shí)間已經(jīng)到了2022年12月了，2022年度剩下不到一個(gè)星期了，藥品年度質(zhì)量回顧分析如何高效開(kāi)展？是當前藥品上市許可持有人（MAH）最迫切關(guān)心的問(wèn)題，本文為大家梳理了產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析常見(jiàn)缺陷和注意事項內容并結合自己的解讀與大家分享，如有不妥，懇請大家提出寶貴意見(jiàn)。

       一、藥政法規的相關(guān)要求

       產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的重要的一個(gè)環(huán)節，是MAH的固有的責任和義務(wù)，經(jīng)查閱，我國現行GMP正文（2010年）共有6條款涉及，其中產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析第十章第8節改版GMP單獨新增章節為“產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析”，其中明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)在開(kāi)展產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的基本要求、原則、內容和目的，我國現行GMP正文（2010年）的相關(guān)要求梳理如下：

       1.第二十三條 質(zhì)量管理負責人主要職責之一：14.確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。

       2.第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規程應當定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達到預期結果。

       3.第二百六十五條 企業(yè)應當對每家物料供應商建立質(zhì)量檔案，檔案內容應當包括供應商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標準、樣品檢驗數據和報告、供應商的檢驗報告、現場(chǎng)質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。

       4.第二百六十六條 應當按照操作規程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質(zhì)量標準的適用性，及時(shí)發(fā)現不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數據，還應當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。當有合理的科學(xué)依據時(shí)，可按照產(chǎn)品的劑型分類(lèi)進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無(wú)菌制劑等。回顧分析應當有報告。企業(yè)至少應當對下列情形進(jìn)行回顧分析：

       （一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來(lái)自新供應商的原輔料；

       （二）關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗結果；

       （三）所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調查；

       （四）所有重大偏差及相關(guān)的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；

       （五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；

       （六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；

       （七）穩定性考察的結果及任何不良趨勢；

       （八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；

       （九）與產(chǎn)品工藝或設備相關(guān)的糾正措施的執行情況和效果；

       （十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；

       （十一）相關(guān)設備和設施，如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；

       （十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。

       5.第二百六十七條 應當對回顧分析的結果進(jìn)行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進(jìn)行再確認或再驗證的評估意見(jiàn)及理由，并及時(shí)、有效地完成整改。

       6.第二百六十八條 藥品委托生產(chǎn)時(shí)，委托方和受托方之間應當有書(shū)面的技術(shù)協(xié)議，規定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時(shí)進(jìn)行并符合要求。

       二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析那些坑

       MAH每年對所生產(chǎn)的藥品品種應按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝持續穩定可靠，以及原輔料、成品現行質(zhì)量標準的適用性，及時(shí)發(fā)現不良趨勢，提出產(chǎn)品質(zhì)量及工藝改進(jìn)的方向。企業(yè)應重點(diǎn)采取合適的分析方法或軟件對計數型數據進(jìn)行趨勢分析，在做趨勢分析時(shí)應參考歷史數據，分析生產(chǎn)品種的質(zhì)量變化情況。對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結果進(jìn)行評估，對生產(chǎn)過(guò)程中出現的偏差、關(guān)鍵工藝參數變更等提出糾正和預防措施并進(jìn)行確認。本文結合文獻系統梳理了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析那些常見(jiàn)坑，如有遺漏，歡迎大家留言補充，有些坑需要我們親自踩過(guò)才能有深刻的體會(huì )，但是前車(chē)之鑒，后事之師，聰明的人一樣可以從別人的缺陷中學(xué)到經(jīng)驗。

       1.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析SOP制定那些常見(jiàn)坑

       (1)SOP規定不完善，未生產(chǎn)的產(chǎn)品不要求進(jìn)行質(zhì)量回顧，未規定質(zhì)量回顧統計分析數據的采集、錄入和審核程序。

       (2）未按程序規定開(kāi)展產(chǎn)品質(zhì)量回顧。

       (3）未按程序規定進(jìn)行趨勢分析等。

       (4）未按程序規定對產(chǎn)品質(zhì)量回顧起草、提交、批準的時(shí)限要求進(jìn)行規定。

       2.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析內容那些常見(jiàn)坑

       (1）回顧內容不全面，如未包括種子批系統在內的上游工藝數據和總結、燈檢等部分工序數據、生物負荷等部分中控數據、不合格半成品批和成品批、已生產(chǎn)但尚未放行的批次、個(gè)別超標事件、培養基模擬灌裝試驗、穩定性試驗結果分析、產(chǎn)量和收率、種子批監測情況、關(guān)鍵起始物料情況、分析檢測結果趨勢、糾正和預防有效性評估、對技術(shù)協(xié)議有效性的審核（包括關(guān)鍵起始物料、稀釋劑供應商）、對異常趨勢（包括拒收率等）的詳細分析和說(shuō)明。

       (2）吲達帕胺緩釋片20XX年度質(zhì)量回顧分析報告中未對空調和水系統的相關(guān)數據進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢性分析。

       (3）未基于風(fēng)險原則識別關(guān)鍵質(zhì)量參數與關(guān)鍵質(zhì)量屬性。未對制藥用水系統、空調系統、純蒸汽系統進(jìn)行質(zhì)量回顧等問(wèn)題。

       (4)《****產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧》（回顧期：20XX年4月-201XX年3月，批準日期：20XX年5月23日）中****供應商****質(zhì)量評估結論為供貨晶型不合格暫不列入合格供應商目錄，但未按《供應商的確認和審計》（SOP-QA-002）規定及時(shí)向市場(chǎng)部發(fā)出“暫停對供應商采購通知單”，至《供應商在冊目錄》（SOP-QATP-003）升版、生效時(shí)才歸入《暫不再進(jìn)貨原料供應商》（R-SOP-QATP-003-01）。

       (5）對原生產(chǎn)地址的白蛋白注射液進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧性分析，未對洗瓶、灌裝、軋蓋等工序的關(guān)鍵參數控制情況進(jìn)行回顧。

       (6）純化水和注射用水系統再確認為回顧性確認，確認報告和記錄中缺少水系統流程分布圖、各使用點(diǎn)編號對應表、各使用點(diǎn)檢測數據匯總表；注射用水質(zhì)量回顧趨勢分析項目不全，未對TOC、電導率、酸堿度、細菌內毒素等項目進(jìn)行回顧分析；真空冷凍干燥機再確認報告中缺少性能確認數據。

       (7）產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報告中未確認原料使用的情況。

       (8）供應商審計資料中，與雙氰胺供應商寧夏寶馬化工集團有限公司簽訂的＜質(zhì)量保證協(xié)議＞已過(guò)期；嗎啉供應商為吉化遼源化工有限責任公司龍騰分廠(chǎng)，其組織機構代碼已過(guò)期，資料中提供的《供應商年度質(zhì)量回顧分析報告》是對吉化遼源化工有限責任公司回顧而非對龍騰分廠(chǎng)質(zhì)量回顧，安全生產(chǎn)許可證等資質(zhì)材料均為吉化遼源化工有限責任公司的，且全部過(guò)期。

       （9）未將中間產(chǎn)品的檢驗數據納入年度質(zhì)量回顧。

       3.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析統計分析方法那些常見(jiàn)坑

       (1）使用的統計分析方法不科學(xué)、不合理，難以有效識別質(zhì)量趨勢、異常情況。

       (2）關(guān)鍵指標未進(jìn)行過(guò)程能力指數分析、未規定過(guò)程能力指數的計算方式和標準。

       (3）使用Excel計算警戒限、行動(dòng)限且計算情況未能記錄、計算表格未經(jīng)驗證。

       (4）使用的統計方法不適用于分析的數據（涉及數據量、數據分布情況）。

       (5）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析對塵埃粒子、浮游菌的趨勢分析采用不同的操作間的數據；水分、含量分析未設定糾偏限與警戒線(xiàn)。

       (6）程序規定要求計算過(guò)程能力指數，但缺少如何計算過(guò)程能力指數的程序。

       (7）氯化鈉注射液質(zhì)量回顧中未用統計學(xué)方法對趨勢進(jìn)行分析。

       (8）復方甘草片、金蓮清熱顆粒、氨咖黃敏膠囊、龍膽瀉肝丸（水丸）本年度的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報告中未對超出3δ(UCL）的數據進(jìn)行分析。

       (9）年度丹參滴注液產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告中，不同批次丹參藥材總灰分、醇溶性浸出物、水溶性浸出物、原兒茶醛含量等數據雖然都在糾偏限內，但批間差異很大，報告未分析其可能對成品質(zhì)量的影響，不能起到指導將來(lái)提高該產(chǎn)品質(zhì)量的作用。

       (10）黃連上清片本年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告中崩解時(shí)限項存在不良趨勢，未分析趨勢產(chǎn)生的原因以用于指導生產(chǎn)。

       (11）鹽酸****成品收率企業(yè)工藝規程內控標準為66.0%—92.0%，范圍過(guò)于寬泛，不利于控制產(chǎn)品質(zhì)量。本年度的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析報告顯示，****成品收率有17批靠近收率低限，報告中沒(méi)有分析原因。

       4.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告的審核與管理那些常見(jiàn)坑

       (1）報告撰寫(xiě)、審核的資源不足（如多個(gè)報告審核人員在一天內完成審核并簽字），難以保證關(guān)鍵信息的一致性，無(wú)法有效分析趨勢，難以識別工藝、產(chǎn)品改進(jìn)內容。

       (2）產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告內容存在錯誤（如回顧報告內容前后存在沖突、結論與數據趨勢不符、個(gè)別關(guān)鍵工藝參數、關(guān)鍵質(zhì)量屬性錯誤），如某產(chǎn)品在某年度質(zhì)量回顧中描述共發(fā)生了8個(gè)超標結果，但是在附件里卻列出了28個(gè)超標結果，報告中描述共發(fā)生6個(gè)投訴，但是在附件中僅僅有5個(gè)投訴。

       (3）產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告不屬于受控文件，缺少報告編號和有效的管控方式。

       參考文獻

       [1]GMP、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的要點(diǎn)分析研究[J]、NMPA官網(wǎng)等