2022年11月18日，CDE會(huì )同海南省藥監局、樂(lè )城管理局聯(lián)合修訂了《國家藥品監督管理局藥品審評中心 海南省藥品監督管理局 海南博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區管理局開(kāi)展藥品真實(shí)世界研究工作實(shí)施辦法》（成文日期2022年11月16日），自發(fā)布之日（2022年11月18日）起施行。該辦法著(zhù)力建立更為順暢的藥品真實(shí)世界研究溝通協(xié)調機制，進(jìn)一步扎實(shí)推進(jìn)博鰲樂(lè )城先行區的藥品真實(shí)世界數據應用試點(diǎn)工作，標志著(zhù)在海南開(kāi)展藥品真實(shí)世界數據研究工作步入規范化、長(cháng)效化軌道。
一、真實(shí)世界研究相關(guān)定義
利用真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)，首先要厘清真實(shí)世界研究的相關(guān)定義。比如常見(jiàn)錯誤是將觀(guān)察性研究等同于真實(shí)世界研究等，真實(shí)世界研究相關(guān)定義當前界定如下：
真實(shí)世界研究：是指針對預設的臨床問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數據（真實(shí)世界數據）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過(guò)分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據（真實(shí)世界證據）的研究過(guò)程（如下圖所示）。
支持藥物監管決策的真實(shí)世界研究路徑（實(shí)線(xiàn)所示）
真實(shí)世界數據：是指來(lái)源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數據。并非所有的真實(shí)世界數據經(jīng)分析后就能產(chǎn)生真實(shí)世界證據，只有滿(mǎn)足適用性的真實(shí)世界數據經(jīng)恰當和充分的分析后才有可能形成真實(shí)世界證據。
二、真實(shí)世界研究痛點(diǎn)和相關(guān)政策
近年來(lái)，如何利用真實(shí)世界證據用以評價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國內外藥物研發(fā)中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，是藥物研發(fā)的一種策略和路徑，如何通過(guò)科學(xué)嚴謹的方法將真實(shí)世界數據轉化為真實(shí)世界證據，是目前藥品研發(fā)和監管相關(guān)方共同面臨的挑戰，利用真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)將對研究設計和統計分析方法提出更高的要求，監管機構亟須制訂相關(guān)的指南予以支持并加以規范，筆者梳理如下，如有遺漏，歡迎大家留言補充。
1) 2020年1月7日，國家藥監局頒布了《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》，明確了真實(shí)世界研究的地位和作用，對中國真實(shí)世界研究的開(kāi)展具有重大意義，該指導原則介紹了真實(shí)世界研究的背景和目的、相關(guān)的定義、真實(shí)世界證據對藥物監管決策的作用、真實(shí)世界研究的基本設計、真實(shí)世界證據的評價(jià)以及與審評機構的溝通交流。
2) 2020年8月27日，國家藥監局頒布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導原則（試行）》，著(zhù)重介紹現階段真實(shí)世界研究支持我國兒童藥物研發(fā)時(shí)的常見(jiàn)情形及關(guān)注點(diǎn)，有關(guān)真實(shí)世界研究的基礎概念、基本原則、研究設計及統計方法學(xué)等內容。
3) 2021年4月15日，國家藥監局頒布了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據的真實(shí)世界數據指導原則（試行）》，本指導原則《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》的補充，將從真實(shí)世界數據的定義、來(lái)源、評價(jià)、治理、標準、安全合規、質(zhì)量保障、適用性等方面，對真實(shí)世界數據給出具體要求和指導性建議，以幫助申辦者更好地進(jìn)行數據治理，評估真實(shí)世界數據的適用性，為產(chǎn)生有效的真實(shí)世界證據做好充分準備。
4) 2022年7月7日，國家藥監局發(fā)布《藥物真實(shí)世界研究設計與方案框架指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，本指導原則將重點(diǎn)闡述藥物研發(fā)中真實(shí)世界研究設計以及研究方案制訂的基本考慮，為藥物研發(fā)中開(kāi)展真實(shí)世界研究提供指導意見(jiàn)。
5) 2022年8月7日，《真實(shí)世界證據支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，本指導原則將重點(diǎn)闡述申請人使用真實(shí)世界證據在關(guān)鍵時(shí)間節點(diǎn)與審評機構開(kāi)展溝通交流時(shí)應聚焦的核心問(wèn)題，指導申請人做好溝通前充分的準備工作，以提升溝通和研發(fā)效率。
6) 2022年11月18日，CDE會(huì )同海南省藥監局、樂(lè )城管理局聯(lián)合修訂了《國家藥品監督管理局藥品審評中心 海南省藥品監督管理局 海南博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區管理局開(kāi)展藥品真實(shí)世界研究工作實(shí)施辦法》，自發(fā)布之日（2022年11月18日）起施行，《實(shí)施辦法》明確了三方的職責和分工，確定了申報標準和格式，進(jìn)一步規范了申報程序、溝通交流程序，指出了6種應退出試點(diǎn)的情形，并采取5條保障措施，確保各項工作要求落地落實(shí)落細。
三、真實(shí)世界研究新"利劍"助力創(chuàng )新藥獲批上市
藥物研發(fā)過(guò)程中，對于某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾病等情形，常規的臨床試驗可能難以實(shí)施，或需高昂的時(shí)間成本，或存在倫理問(wèn)題，藥品真實(shí)世界研究是新興事物，國內是摸著(zhù)石頭過(guò)河的探索，隨著(zhù)研發(fā)理念更新和創(chuàng )新技術(shù)進(jìn)步，對真實(shí)世界數據的有效利用日益受到關(guān)注，筆者梳理了里程碑事件，如下
1) 2018年10月，CDE使用真實(shí)世界數據支持藥品審評決策的首次嘗試，即基于真實(shí)世界數據擴展了貝伐珠單抗注射液的適應癥。
2) 2019年，國家藥監局與海南省聯(lián)合啟動(dòng)了海南臨床真實(shí)世界數據應用試點(diǎn)工作，探索將臨床真實(shí)世界數據用于藥品醫療器械產(chǎn)品注冊和監管決策實(shí)踐。
3) 2020年10月，CDE在海南博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區（簡(jiǎn)稱(chēng)：樂(lè )城先行區）組織召開(kāi)藥品真實(shí)世界數據應用試點(diǎn)工作座談會(huì )，并對6個(gè)境外已上市藥品擬在樂(lè )城先行區開(kāi)展的真實(shí)世界研究方案進(jìn)行了評估。
4) 2020年11月，設立在海南樂(lè )城先行區的國家藥監局藥品醫療器械監管科學(xué)研究基地揭牌。
5) 2021年3月，首 個(gè)試點(diǎn)品種普拉替尼膠囊獲批上市，NMPA通過(guò)優(yōu)先審評審批程序附條件批準Blueprint Medicines Corporation申報的1類(lèi)創(chuàng )新藥普拉替尼膠囊（商品名：普吉華）上市。普拉替尼為受體酪氨酸激酶RET（Rearranged during Transfection）抑制劑，可選擇性抑制RET 激酶活性，可劑量依賴(lài)性抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表達RET（野生型和多種突變型）的細胞增殖。
當前，我國真實(shí)世界證據支持產(chǎn)品注冊監管的實(shí)際案例并不多，大多集中在海南博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區，主要是針對國外已上市的產(chǎn)品，在已有境外數據的基礎上，通過(guò)在樂(lè )城先行先試補充一組我國人群的數據，以首 個(gè)試點(diǎn)品種普拉替尼膠囊獲批為例，2020年9月4日，新型肺癌靶向藥普拉替尼(Pralsetinib)經(jīng)美國FDA批準上市，2020年9月30日，全球創(chuàng )新產(chǎn)品普拉替尼膠囊引入海南樂(lè )城先行區，同年10月進(jìn)入海南樂(lè )城先行區藥品臨床真實(shí)世界數據應用試點(diǎn)，2021年3月被國家藥監局附條件批準上市，前后不到7個(gè)月。
參考文獻
[1] 國家藥監局、海南省藥監局及CDE網(wǎng)站等
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