敲黑板！關(guān)于已上市藥品變更有效期備案申報資料的知識點(diǎn)

熱門(mén)推薦：變更 , 已上市藥品 , 備案 ,

作者：滴水司南來(lái)源：滴水司南

2022-09-26

天津市藥品監督管理局于2022年9月15日發(fā)布了《變更已上市藥品有效期備案申報資料撰寫(xiě)指導原則》，明確了已上市藥品變更有效期備案申報資料的撰寫(xiě)相關(guān)要求。

變更已上市藥品有效期備案申報資料撰寫(xiě)指導原則

為做好已上市藥品變更管理工作，規范境內生產(chǎn)已上市藥品變更有效期備案申報資料的撰寫(xiě)，天津市藥品監督管理局于2022年9月15日發(fā)布了《變更已上市藥品有效期備案申報資料撰寫(xiě)指導原則》，明確了已上市藥品變更有效期備案申報資料的撰寫(xiě)相關(guān)要求，筆者整理了已上市藥品變更藥品有效期常見(jiàn)審評問(wèn)題和申報資料的撰寫(xiě)相關(guān)要求，本文示例不能涵蓋所有變更情形，僅供參考。

一、已上市藥品變更藥品有效期常見(jiàn)審評問(wèn)題

為提高已上市藥品變更藥品有效期備案研究申報質(zhì)量和效率，筆者梳理匯總了部分省局發(fā)布藥品備案審核中存在的典型審評問(wèn)題，以實(shí)例的形式分期發(fā)布，供MAH申報參考，已上市藥品變更藥品有效期常見(jiàn)審評問(wèn)題如下表：

類(lèi)別	存在的典型問(wèn)題及實(shí)例
變更有效期	1.申請人為受托生產(chǎn)企業(yè)，不是本品的上市許可持有人，不符合申請主體條件。
	2.某藥品直接接觸藥品的包裝材料有中硼硅玻璃安瓿和聚丙烯安瓿兩種形式，但僅提供了中硼硅玻璃安瓿包裝樣品的穩定性研究資料，且備案表第20項備案內容中未明確變更哪種包材產(chǎn)品的有效期。
	3.某藥品變更有效期申請涉及說(shuō)明書(shū)和標簽的修訂，但未提供修訂后說(shuō)明書(shū)和標簽的樣稿或修訂說(shuō)明。
	4.未提供長(cháng)期穩定性考察用樣品的批量等信息。
	5.穩定性研究用樣品的批量為16萬(wàn)粒/批，與批件中50萬(wàn)粒/批不同，未說(shuō)明穩定性研究用三批樣品的處方工藝與CDE最終批準的處方工藝是否一致，也未說(shuō)明批量變更情況。
	6.未提供申報品種的質(zhì)量標準，無(wú)法對穩定性考察項目是否全面進(jìn)行評價(jià)。
	7.穩定性研究期間申報品種質(zhì)量標準發(fā)生過(guò)修訂，但未提供檢驗方法的變化情況以及穩定性數據的橋接情況。
	8.未提供穩定性考察的試驗條件。
	9.穩定性考察項目不全。質(zhì)量標準中對某些指標進(jìn)行了控制，如溶液澄清度和顏色、基因毒雜質(zhì)、細菌內毒素、微生物限度、晶型等，但長(cháng)期穩定性試驗未進(jìn)行考察。
	10.穩定性試驗方案規定在長(cháng)期第12、24、36個(gè)月進(jìn)行全檢，但長(cháng)期12個(gè)月穩定性試驗時(shí)未對無(wú)菌、熱原等項目進(jìn)行檢測，也未說(shuō)明原因和理由。
	11.某藥品質(zhì)量標準無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項，申請人未建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法并在穩定性試驗過(guò)程中進(jìn)行考察，也未說(shuō)明原因和理由。
	12.某藥品質(zhì)量標準中有關(guān)物質(zhì)控制雜質(zhì)I、II、III、IV，但實(shí)際檢測的圖譜中則為雜質(zhì)I、A、B、C，申請人未對雜質(zhì)之間的對應關(guān)系進(jìn)行說(shuō)明。
	13.某藥品為通過(guò)一致性評價(jià)的口服固體制劑，申請有效期由18個(gè)月延長(cháng)至24個(gè)月。提供了申報品種與BE批樣品溶出曲線(xiàn)，但未說(shuō)明對比研究結論。
	14.長(cháng)期穩定性考察第18個(gè)月數據中3批樣品中的雜質(zhì)D均超出限度要求，不支持該產(chǎn)品延長(cháng)有效期的申請。
	15.長(cháng)期穩定性考察中1批樣品的已知雜質(zhì)A超過(guò)質(zhì)量標準規定的限度；部分雜質(zhì)的檢測結果忽高忽低但未進(jìn)行原因分析。
	16.長(cháng)期穩定性考察第24個(gè)月有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜中顯示進(jìn)樣量為10µl，與標準規定的進(jìn)樣量20µl不一致。
	17.穩定性考察期間有關(guān)物質(zhì)檢測中雜質(zhì)IV的計算結果與對應圖譜不一致，出現計算錯誤。
	18.未提供申報品種長(cháng)期穩定性考察的相關(guān)圖譜或提供的穩定性考察圖譜不全。
	19.某生物制品申請延長(cháng)原液貯藏期，但申請表填寫(xiě)不規范，如制造檢定規程中原液內包材有兩種，備案內容中未明確哪種內包材的原液延長(cháng)有效期。
	20.備案申請表的內容與申請事項不一致、描述不全面或有錯誤。如：申請變更有效期，但未寫(xiě)明“說(shuō)明書(shū)及包裝標簽作相應修訂”；
	21.同時(shí)申請變更多個(gè)藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地，但填寫(xiě)所涉及藥品的藥品名稱(chēng)和批準文號信息時(shí)出現漏寫(xiě)；
	22.申請變更某藥品生產(chǎn)工藝，但備案表中該藥品所在生產(chǎn)線(xiàn)的描述與《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)線(xiàn)的描述不一致。

二、已上市藥品變更藥品有效期常見(jiàn)共性問(wèn)題

筆者梳理匯總了部分省局發(fā)布藥品備案審核中存在的典型共性問(wèn)題，以一問(wèn)一答的形式分期發(fā)布，供MAH申報參考，如下：

問(wèn)題1、對于延長(cháng)有效期的備案事項，國家局原批準有效期為12個(gè)月，且相關(guān)圖譜已在申報CDE的材料中提供，備案時(shí)能否僅提供批準有效期之后的圖譜？

答：不可以。省局備案目前無(wú)法查閱申報CDE的相關(guān)資料，此類(lèi)變更應提供從0月開(kāi)始的完整的穩定性研究資料及相關(guān)圖譜。

問(wèn)題2、某化學(xué)藥品有多種包材，或者多個(gè)規格；延長(cháng)有效期，是否每種包材、每個(gè)規格均進(jìn)行研究？

答：同品種多包材產(chǎn)品，需每種包材均進(jìn)行研究；若僅提供了一種包材產(chǎn)品的數據，則表明僅延長(cháng)該種包材產(chǎn)品的有效期，應在備案表中備案的內容（第20項）明確包材種類(lèi)。同品種多規格產(chǎn)品，可以每個(gè)規格均進(jìn)行研究，也可以參考穩定性研究指導原則進(jìn)行多規格的穩定性研究設計。

問(wèn)題3、某產(chǎn)品變更有效期進(jìn)行備案后，是否還需要進(jìn)行修訂說(shuō)明書(shū)、包裝標簽的備案？

答：不需要。化藥、中藥和生物制品上市后變更的申報資料要求均明確規定，提供修訂后的說(shuō)明書(shū)和包裝標簽樣稿及修訂說(shuō)明，所以產(chǎn)品變更有效期，同時(shí)包括了對說(shuō)明書(shū)和包裝標簽的修訂，故無(wú)需重復備案。建議在備案表中備案的內容（第20項）參考下列表述：本品有效期由xx月延長(cháng)至xx月，說(shuō)明書(shū)和包裝標簽按規定修訂。

問(wèn)題4、通過(guò)仿制藥一致性評價(jià)品種，延長(cháng)有效期是否需同時(shí)提供參比制劑穩定性數據？

答：延長(cháng)有效期，重點(diǎn)關(guān)注的是自制品穩定性考察數據與0月相比有無(wú)顯著(zhù)變化、變化趨勢、效期末樣品是否符合標準規定等。若效期末數據與0月相比無(wú)顯著(zhù)差異，一般無(wú)需提供參比制劑數據。若自制品穩定性數據出現一定的不良趨勢，此時(shí)如果提供了參比制劑穩定性數據，且自制品變化趨勢與參比制劑基本一致，可作為自制品延長(cháng)有效期的支持性信息之一。

問(wèn)題5、某化學(xué)藥品的質(zhì)量標準中無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項，若延長(cháng)有效期，能否不考察有關(guān)物質(zhì)？

答：此種情況應具體問(wèn)題具體分析。有關(guān)物質(zhì)檢查是藥品質(zhì)量研究和穩定性研究的關(guān)鍵內容之一，原則上應考察有關(guān)物質(zhì)。若質(zhì)量標準中無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項，應參考相關(guān)指導原則和文獻（如各國藥典）等，并經(jīng)充分研究驗證建立科學(xué)合理的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，對藥品進(jìn)行包含有關(guān)物質(zhì)項在內的穩定性研究，以支持有效期變更。對于物質(zhì)基礎特別簡(jiǎn)單（如無(wú)機鹽類(lèi)藥品）或確實(shí)無(wú)法建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法的，在提供充足的理論和研究依據基礎上也可不考察有關(guān)物質(zhì)。其他類(lèi)變更，若涉及有關(guān)物質(zhì)研究的，原則上與上述要求相同。

問(wèn)題6、某藥品變更有效期，需要提供三批樣品長(cháng)期穩定性數據。若該三批樣品不是連續生產(chǎn)的，而是不同時(shí)間生產(chǎn)的，是否認可？

答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》中"變更有效期和貯藏條件"章節中規定要求提供三批樣品的長(cháng)期穩定性考察數據，并沒(méi)有"連續生產(chǎn)的三批樣品"的表述。一般建議采用連續生產(chǎn)的三批；如采用不同時(shí)間生產(chǎn)的商業(yè)化生產(chǎn)規模樣品的穩定性數據申請變更有效期，應關(guān)注所有進(jìn)行穩定性考察批次產(chǎn)品的穩定性數據，需均符合要求且具有批間一致性，在此基礎上也可以認可。

問(wèn)題7、某產(chǎn)品變更有效期進(jìn)行備案后，是否還需要進(jìn)行修訂說(shuō)明書(shū)、包裝標簽的備案？

答：不需要。根據化藥、中藥和生物制品上市后變更的申報資料要求，需同時(shí)提供修訂后的說(shuō)明書(shū)和包裝標簽樣稿及修訂說(shuō)明，建議在備案表中備案的內容（第20項）參考下列表述：本品有效期由xx月延長(cháng)至xx月，說(shuō)明書(shū)和包裝標簽按規定修訂，無(wú)需重復備案。

三、已上市藥品變更藥品有效期事項和參考法規

1、涉及變更已上市藥品有效期具體事項包括：

(1) 境內生產(chǎn)已上市中藥延長(cháng)或縮短有效期；

(2) 境內生產(chǎn)已上市原料藥和化學(xué)藥制劑延長(cháng)或縮短有效期；

(3) 境內生產(chǎn)已上市生物制品延長(cháng)或縮短有效期的中等變更情形；

(4) 不涉及因藥品的生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器等方面的變更導致的有效期變更。

2、涉及變更已上市藥品有效期參考法規包括：

(1) 中華人民共和國藥品管理法

(2) 藥品注冊管理辦法

(3) 藥品生產(chǎn)監督管理辦法

(4) 藥品上市后變更管理辦法（試行）

(5) 《中國藥典》2020年版

(6) 已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）

(7) 已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）

(8) 已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）

(9) 已上市中藥變更事項及申報資料要求

(10) 已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求

(11) 已上市生物制品變更事項及申報資料要求

四、備案申報資料有哪些？

申報資料相關(guān)要求參考《已上市中藥變更事項及申報資料要求》、《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求》、《已上市生物制品變更事項及申報資料》、《藥品申報資料格式體例整理規范》等，變更有效期備案的申報資料清單如下：

資料項目	資料內容	備注
（一）藥品批準證明文件及其附件的復印件	包括申報藥品歷次獲得的批準證明文件，應能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過(guò)程和目前狀況。如藥品注冊證書(shū)、補充申請批件、藥品標準制修訂件等。附件包括上述批件的附件，如藥品的質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝（或制造及檢定規程）、說(shuō)明書(shū)、標簽及其他附件。	應能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過(guò)程和目前狀況
（二）證明性文件	包括持有人/登記企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執照復印件	/
（三）檢查檢驗相關(guān)信息	一般情況下，研究樣品應采用連續三批商業(yè)化規模生產(chǎn)產(chǎn)品，樣品檢驗應在各規定時(shí)間節點(diǎn)分別進(jìn)行。穩定性研究樣品的檢驗報告書(shū)，須包括各個(gè)時(shí)間節點(diǎn)。	特殊情況需說(shuō)明原因。
（四）修訂的藥品質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝、說(shuō)明書(shū)、標簽樣稿	質(zhì)量標準或制造及檢定規程、藥品說(shuō)明書(shū)、標簽樣稿并附詳細修訂說(shuō)明。	/
（五）藥學(xué)研究資料	按照國家藥品監管部門(mén)公布的相應變更技術(shù)指導原則開(kāi)展研究，提供部分或全部藥學(xué)研究試驗資料和文獻資料；必要時(shí)，提供原注冊申請相關(guān)資料。 1.說(shuō)明變更后的有效期，變更的理由、具體情況，說(shuō)明變更的必要性和合理性。 2.按照確定的穩定性試驗方案對3批藥品進(jìn)行穩定性研究并提供長(cháng)期穩定性考察數據，延長(cháng)藥品有效期不應超過(guò)長(cháng)期穩定性試驗已完成的時(shí)間。除特殊情況外，不需提供試驗圖譜及原始記錄資料，持有人/登記企業(yè)留存備查。（1）穩定性試驗方案方案中至少應包括試驗目的、試驗依據、品種信息（如生產(chǎn)批號、批量等）、考察條件、試驗方法及限度、擬考察時(shí)間、直接接觸藥品的包裝材料和容器等相關(guān)信息。同時(shí)，應說(shuō)明穩定性試驗方案與藥品注冊時(shí)的穩定性方案是否一致，如穩定性研究方案改變，提供更新的穩定性方案和變更依據。疫苗的貯藏一般應符合《中國藥典》2020年版的規定，除另有規定外，不得凍存，特別是含佐劑液體劑型的疫苗（如含鋁佐劑的疫苗）。（2）穩定性考察報告報告中至少應包括試驗項目名稱(chēng)、試驗地點(diǎn)、考察時(shí)間及節點(diǎn)、試驗依據、執行標準、考察條件、試驗方法、直接接觸藥品的包裝材料和容器信息、考察結果數據匯總表、試驗數據分析（如變化趨勢圖等）、結論、評估等。	其它要求（1）申報資料中應承諾：穩定性考察所用樣品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件應與品種注冊時(shí)保持一致；如不一致，請說(shuō)明原因并附相關(guān)佐證資料；承諾研究樣品應采用連續三批商業(yè)化規模生產(chǎn)產(chǎn)品；承諾根據穩定性研究方案進(jìn)行實(shí)時(shí)/實(shí)際條件下的穩定性研究，并報告長(cháng)期穩定性研究中的不合格情況。（2）穩定性考察報告應明確考察結論。考察結論中應至少包含樣品貯藏條件、直接接觸藥品的包裝材料、考察結果、自評結果。（3）若按照穩定性考察試驗方案執行，但是穩定性考察期內未按照質(zhì)量標準進(jìn)行全部項目檢驗和/或未按規定時(shí)間節點(diǎn)進(jìn)行檢驗的，應說(shuō)明具體原因并對上述情況進(jìn)行全面評估，同時(shí)須明確評估結論。（4）若穩定性考察未按照最初制定的考察方案規定執行，應說(shuō)明具體原因并對上述情況進(jìn)行全面評估，同時(shí)須明確評估結論。（5）如某些中藥部頒品種，進(jìn)行穩定性考察時(shí)應按照質(zhì)量標準進(jìn)行全項檢驗，并作出相應評估，同時(shí)明確評估結論。（6）如在穩定性考察期間質(zhì)量標準有變更的，應明確說(shuō)明變更內容、變更時(shí)間以及由此引起的穩定性考察內容相應的變更，并作出相應評估，同時(shí)須明確評估結論。（7）生物制品有效期應根據變更后的長(cháng)期穩定性試驗結果確定。
（六）藥理毒理研究資料	必要時(shí)，需按照國家藥品監管部門(mén)公布的相應變更技術(shù)指導原則提供國內外文獻資料。	/
（七）臨床研究資料	必要時(shí)，需按照國家藥品監管部門(mén)公布的相應變更技術(shù)指導原則提供國內外文獻資料。	/