CAR-T（Chimeric antigen receptor T cells）即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是指經(jīng)過(guò)基因工程改造，可以表達特定T細胞受體，用于免疫治療的一類(lèi)T細胞。
目前上市的CAR-T產(chǎn)品均為自體細胞來(lái)源，自體CAR-T的制備過(guò)程包括首先將患者的白細胞通過(guò)血細胞去除法分離后洗滌獲得。然后T細胞被激活，轉導CAR基因，擴增到一定數量后罐裝和密封后用于治療。
自體CAR-T的制備工藝非常復雜，很過(guò)步驟都需要人工操作，耗時(shí)耗力，難以擴大。一般自體CAR-T產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)周期在半個(gè)月以上，Yescarta需要16-18天，諾華的Kymriah為22-29天。復雜的工藝以及針對患者的個(gè)性化定制是導致成本高昂的主要原因，使患者的可及性大大降低（如復星凱特的阿基侖賽注射液定價(jià)120萬(wàn)元/支，藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液129萬(wàn)元/支）。
目前，全球獲批的CAR-T療法有8款，據Coherent Market Insights預測，在2018-2028年期間，全球CAR-T細胞治療市場(chǎng)規模的平均年復合增長(cháng)率將達到46.1%。然而，2021年全球CAR-T市場(chǎng)規模僅為17億美元，遠遠低于PD-1、ADC等熱門(mén)賽道。
因此，CAR-T要想發(fā)展起來(lái)，降價(jià)是必然選擇。那么有沒(méi)有一種方法在保證療效的同時(shí)，又能降低成本，縮短制備周期呢？通用型CAR-T帶來(lái)破局之道。
什么是通用型CAR-T？
通用型CAR-T又稱(chēng)異體CAR-T，它是使用來(lái)自健康志愿者的T細胞來(lái)生產(chǎn)CAR-T細胞。它能夠通過(guò)工業(yè)化生產(chǎn)和規模化制造工藝，來(lái)降低生產(chǎn)成本，并且可以生產(chǎn)成批冷凍保存的CAR-T細胞，使患者立即獲得治療，因此又稱(chēng)為"現貨型"CAR-T。
通用型CAR-T的布局
由于通用型CAR-T相比自體CAR-T有望將天價(jià)治療直接變?yōu)榘撞藘r(jià)，因此深受全球藥企追捧。
Allogene Therapeutics：6月8日，Allogene Therapeutics公司宣布，其用于治療復發(fā)性/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）的一款同種異體AlloCAR-T療法--ALL-501A獲得美國FDA再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認定。再生醫學(xué)先進(jìn)療法的認定會(huì )加速那些包含細胞療法等極具前景產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)與批準過(guò)程。
ALL-501A是一種經(jīng)基因工程改造、靶向CD19的AlloCAR-T產(chǎn)品。ALLO-501A通過(guò)TALEN基因編輯技術(shù)破壞TRAC與CD52基因，以減少移植物抗宿主疾病（GvHD）產(chǎn)生的風(fēng)險。
在2021年12月美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )所發(fā)表的研究結果顯示，在A(yíng)LPHA2試驗中發(fā)現，ALLO-501A療法可以向那些從未接受過(guò)CAR-T療法治療的病患，提供一個(gè)除了已批準的自體CAR-T療法外，另一個(gè)安全、療效持久的選擇。
Caribou Biosciences：今年5月中旬，Caribou Biosciences宣布其基于CRISPR基因編輯的同種異體抗CD19 CAR-T細胞療法CB-010，在治療復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的I期臨床試驗中獲得積極結果。在可評估的5例患者中，總緩解率（ORR）達100%，完全緩解率（CR）達80%。這是首 款獲得100%總緩解率的同種異體CAR-T療法。
Cellectis：Cellectis公司基于TALEN基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)同種異體CAR-T細胞，已有多款候選療法獲批臨床（其中包括合作項目），其在研項目主要包括四個(gè)靶點(diǎn)，分別為CD19、CD123、CD22以及CS1。
國內方面，亙喜生物：公司通過(guò)基于CRISPR基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)的TruUCAR平臺，開(kāi)發(fā)針對CD7和CD19的通用型CAR-T細胞療法，其靶向CD19的通用型CAR-T細胞療法GC007g已進(jìn)入I期臨床，于2020年12月獲得NMPA的臨床試驗默示許可，是國內首 款進(jìn)入臨床的異體來(lái)源的通用型細胞療法。
北恒生物：今年3月17日，北恒生物宣布自主研發(fā)的通用型CAR-T產(chǎn)品CTA101獲得CDE臨床試驗默示許可，用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。CTA101是國內首 個(gè)基于CRISPR基因編輯技術(shù)的免疫細胞治療產(chǎn)品。CTA101在臨床研究中展現了較好的安全性特征以及強大的抗腫瘤能力。
除此之外，傳奇生物、邦耀生物、博生吉、科濟生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物也都在進(jìn)行通用型CAR-T療法的相關(guān)布局。
通用型CAR-T的痛點(diǎn)
盡管通用型細胞療法具有很大程度的優(yōu)勢，但也面臨著(zhù)安全問(wèn)題的挑戰，比如異體移植細胞攻擊宿主細胞引發(fā)GvHD，宿主抗移植物反應（HVGR）阻礙異體細胞體內擴增，療效較差等。還有 "外來(lái)"的T細胞有可能會(huì )引發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）等。 對此，基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展，使得藥企能夠通過(guò)此類(lèi)技術(shù)（CRISPR/Cas9、TALEN、ZNF）敲除異體CAR-T上的TCR與MHC I（或稱(chēng)HLA I）以解決GVHD和HVGR。
通用型CAR-T療法是規模化的關(guān)鍵，甚至可以說(shuō)是CAR-T療法成本下降的必經(jīng)之路。理論上講，通用型CAR-T產(chǎn)品能完 美地解決患者可及性、可負擔性，可以使個(gè)體化的藥物能夠像真正傳統的藥物一樣廣泛應用。對新型、通用型CAR-T的技術(shù)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，研發(fā)出能夠與自體CAR-T具有相似有效性、安全性和持續性的通用型CAR-T產(chǎn)品，也是CAR-T療法未來(lái)的突破方向。總的來(lái)看，通用型CAR-T療法具備良好的發(fā)展前景，但前提是藥企必須解決副作用的問(wèn)題。
參考來(lái)源：
1. Allogene Therapeutics Announces the FDA Granted Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation to ALLO-501A for Large B Cell Lymphoma. Retrieved June 8, 2022, from https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-announces-fda-granted-regenerative；
2. https://cariboubio.com/in-the-news/press-releases/abbvie-and-caribou-biosciences-announce-collaboration-and-license-agreement;
3. https://investor.cariboubio.com/news-releases/news-release-details/caribou-biosciences-announces-positive-initial-data-cb-010-anti；
4. https://www.fiercebiotech.com/biotech/hangover-caribous-allogeneic-car-t-hit-durability-doubts-half-patients-relapse.
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