當地時(shí)間2月28日，傳奇生物在美國新澤西州薩默塞特正式宣布，其自主研發(fā)的BCMA靶向CAR-T療法——西達基奧侖賽（英文商品名：CARVYKTI®，英文通用名ciltacabtagene autoleucel，簡(jiǎn)稱(chēng)Cilta-cel）獲得美國FDA批準上市， 用于治療成人復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者，這些患者既往接受過(guò)四種或四種以上的治療，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體。這是首 款在美國獲批上市的中國原創(chuàng )CAR-T藥物，代表了中國創(chuàng )新藥國際化的新高度。
在國外，該藥的生物制劑許可證申請（BLA） 由傳奇生物合作伙伴楊森公司提交。2021 年 5 月，美國 FDA 受理西達基奧侖賽BLA 申請，并給予優(yōu)先審評資格，PDUFA 日期為 11 月 29 日；11 月初，傳奇生物宣布 FDA 將審評時(shí)間延遲到了 2 月 28 日，今日終于獲批。
多發(fā)性骨髓瘤與BCMA靶點(diǎn)
多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是骨髓中的漿細胞惡性增殖引起的一種惡性腫瘤，被認為是不可治愈的血液腫瘤。據美國癌癥協(xié)會(huì )估計，2022年美國將有超過(guò)34000人被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，超過(guò)12000人因此死亡。雖然有些多發(fā)性骨髓瘤患者無(wú)明顯癥狀，但大多數患者是由于出現癥狀而被確診，這些癥狀可能包括骨病、低血細胞計數異常、血鈣升高、腎 臟問(wèn)題或感染等。雖然經(jīng)過(guò)治療可能會(huì )有一些緩解，但不幸的是，患者很可能會(huì )復發(fā)。使用標準療法（包括蛋白酶抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體）治療后復發(fā)的患者會(huì )面臨預后不佳，治療手段受限的問(wèn)題。
BCMA（B細胞成熟抗原）是一種跨膜糖蛋白，它屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，又被稱(chēng)為T(mén)NFRSF17或CD269。研究顯示，BCMA在B細胞的增殖和存活中起關(guān)鍵作用，主要在漿細胞和成熟B淋巴細胞中表達。目前，科學(xué)證據已表明，BCMA在多發(fā)性骨髓瘤中存在過(guò)度表達，并呈現隨著(zhù)疾病加重而表達增加的特點(diǎn)，因此，BCMA可謂是治療多發(fā)性骨髓瘤的理想靶點(diǎn)。
西達基奧侖賽（Cilta-cel）是靶向BCMA的定向嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，該療法含有4-1BB共刺激結構域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細胞的綜合能力。
Cilta-cel結構（來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）
西達基奧侖賽（Cilta-cel）臨床數據亮眼
FDA此次批準是基于一項關(guān)鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結果，該研究評估了cilta-cel在復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性。
招募的97例受試者中，99%接受末線(xiàn)治療無(wú)效，其中88%既往接受過(guò)包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD-38抗體至少3線(xiàn)治療后無(wú)應答。研究結果顯示，中位隨訪(fǎng)12.4個(gè)月時(shí)，獨立委員審查的客觀(guān)緩解率（ORR）為97%，包括67%的sCR（嚴格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上。≥3級細胞因子綜合征（CRS）發(fā)生率為4%，≥3級神經(jīng)**發(fā)生率為9%。
CARTITUDE-1研究12.4個(gè)月隨訪(fǎng)數據（傳奇生物官網(wǎng)）
最新一次的2021年ASCO年會(huì )上，傳奇更新的CARTITUDE-1研究的18個(gè)月中位隨訪(fǎng)數據顯示，接受西達基奧侖賽治療患者的ORR達到97.9%。
CARTITUDE-1研究18個(gè)月隨訪(fǎng)數據（來(lái)源：2021ASCO）
CARTITUDE-2研究隊列A初步數據顯示，既往接受過(guò)一到三線(xiàn)治療的MM患者的ORR為95%，其中75%達到sCR/CR。
CARTITUDE-2研究隨訪(fǎng)數據（來(lái)源：2021ASCO）
與其他同類(lèi)CAR-T產(chǎn)品相比，西達基奧侖賽不但具有獨特藥物結構，而且臨床用藥劑量明顯更小，使用安全性高而療效卻極為優(yōu)異。
西達基奧侖賽(cilta-cel)獲多項認定
西達基奧侖賽于2018年獲得國家藥品監督管理局的首 個(gè)CAR-T臨床試驗申請（IND）批件，并于同年獲得美國FDA的IND批準，隨后獲得FDA突破性療法和孤兒藥認定，于2019年獲得歐洲藥品管理局優(yōu)先藥物認定（PRIME）資格及美國FDA授予的突破性療法認定，2020年8月，又獲中國首 個(gè)“突破性療法”資格認證。2020年12月，傳奇生物向FDA滾動(dòng)遞交cilta-cel的BLA。同月，楊森又向日本厚生勞動(dòng)省提交了cilta-cel的新藥申請（NDA）。
西達基奧侖賽(cilta-cel)市場(chǎng)前景
目前已上市和在研的 CAR-T 療法在 CD19 靶點(diǎn)上扎堆較為嚴重。BCMA 次之，但競爭相對更輕。目前，全球已有7款CAR-T治療產(chǎn)品上市，分別為諾華Kymriah、吉利德子公司Kite的Yescarta與Tecartus、百時(shí)美施貴寶Breyanzi、新基Celgene的 Abecma，以及國內獲批上市的復星凱特的阿基侖賽注射液以及藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液。
2021年3月，百時(shí)美施貴寶（BMS）和藍鳥(niǎo)生物帶來(lái)的Abecma獲得FDA批準，搶先一步成為全球首 款靶向BCMA的CAR-T細胞療法。Abecma定價(jià)為41.95萬(wàn)美元，其首年銷(xiāo)售成績(jì)已經(jīng)出爐，高達 1.64 億美元，約為同期獲批的 CAR-T 產(chǎn)品的兩倍之高，另?yè)ト羲固厣忱膱蟾妫?024年全球CAR-T療法市場(chǎng)規模有望達到66億美元，2030年達到218億美元，全球CAR-T市場(chǎng)還未飽和。而cilta-cel作為全球第二款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法，其上之后最直接的競爭對手——Abecma，該產(chǎn)品的銷(xiāo)售額對cilta-cel存在一定的參考價(jià)值，
如今，傳奇生物西達基奧侖賽（cilta-cel）即將迎來(lái)收獲期，為多發(fā)性骨髓瘤患者帶來(lái)更多治療選擇，帶動(dòng)傳奇生物實(shí)現商業(yè)化第一步。據悉，西達基奧侖賽定價(jià)為46.5 萬(wàn)美元，如若不出意外，其獲批上市將為傳奇生物帶來(lái)切實(shí)的業(yè)績(jì)提振與值得期待的利潤空間。
國內BCMA CAR-T療法布局
目前，這一療法在國內外企業(yè)中均有布局，在國內，進(jìn)行BCMA CAR-T療法研發(fā)的藥企進(jìn)展都較為順暢，除傳奇生物獲批外，科濟藥業(yè)、信達生物/馴鹿醫療、亙喜生物、恒潤達生等企業(yè)的臨床研究進(jìn)展靠前。
國內部分BCMA CAR-T療法研發(fā)企業(yè)（根據公開(kāi)資料整理）
目前傳奇生物不僅在全球方面和楊森合作向美國 FDA、歐盟 EMA、日本 PMDA 都遞交了上市申請，在中國也即將申報上市。根據此前企業(yè)披露的信息，計劃于 2022 年初向 CDE 提交上市申請。而且西達基奧侖賽已被CDE納入突破性療法目錄，這也意味著(zhù)該藥物將在國內加速獲批。除了西達基奧侖賽，傳奇生物管線(xiàn)中還有8款CAR-T細胞療法已進(jìn)入臨床階段，期待傳奇生物的下一次突破。
參考：
1.https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2022/0301/2022030100146_c.pdf；
2.傳奇生物官網(wǎng)。
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