2021年9月第三周，又被制藥行業(yè)調侃為“布置家庭作業(yè)周”，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）藥物臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》、《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》、《藥物臨床試驗中心化監查統計指導原則（征求意見(jiàn)稿）》、《慢性丙型病**肝炎直接抗病毒 藥物臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》、《藥械組合醫療器械藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》等多個(gè)指導原則。其中，《藥物臨床試驗中心化監查統計指導原則（征求意見(jiàn)稿）》公開(kāi)征求意見(jiàn)，征求意見(jiàn)截止日期為2021年10月15日。目前國內外已發(fā)布的指導原則均未系統性地對中心化監查整體流程、中心化監查中不同情況下可使用的統計方法以及統計學(xué)考量等重要方面進(jìn)行介紹與指導，該指導原則指導申辦者對中心化監查的實(shí)踐與應用，促進(jìn)臨床試驗質(zhì)量核查更加高效，本文為大家梳理了本指導原則中藥物臨床試驗中心化監查統計重點(diǎn)內容并結合自己的解讀與大家分享。
一、臨床試驗過(guò)程中基于風(fēng)險監查的相關(guān)政策要求
2020年7月1日，新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》正式落地實(shí)施，標志著(zhù)中國的藥品臨床進(jìn)入全球化時(shí)代的重要一步，同時(shí)也明確提出申辦者應采用系統的、基于風(fēng)險的方式對臨床試驗進(jìn)行監查，并強調了中心化監查的重要性，因此，監管機構亟需制訂相關(guān)的指南予以支持并加以規范。為規范和統一國內對適應性設計的認識，促進(jìn)適應性設計的應用和理解以提高研發(fā)效率，CDE自2021年1月召開(kāi)啟動(dòng)會(huì )，確定指導原則的基本框架和基本要求，明確撰寫(xiě)工作分工等，由學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界和監管機構代表共同組成，歷經(jīng)多次專(zhuān)家會(huì )議討論，形成征求意見(jiàn)稿，2021年9月16日上網(wǎng)征求意見(jiàn)1個(gè)月（2021年10月16日截止），用以指導中心化監查設計、實(shí)施及統計方法等的應用。監查是藥物臨床試驗進(jìn)行質(zhì)量控制的重要措施之一，常見(jiàn)的監查方式有傳統的現場(chǎng)監查和基于風(fēng)險的監查，筆者梳理了基于風(fēng)險監查的相關(guān)指導原則如下表：
二、基于風(fēng)險的監查如何落地應用？
中心化監查是由申辦者或代表的各職能部門(mén)協(xié)同從遠程使用累積的數據及時(shí)地對參與試驗的中心進(jìn)行評估。中心化監查作為現場(chǎng)監查的補充，還能幫助降低現場(chǎng)監查的頻率和協(xié)助識別潛在問(wèn)題數據，從而提示現場(chǎng)監查的重點(diǎn)。目前國內對中心化監查的認知、技術(shù)研究與應用上還在早期階段。經(jīng)梳理，基于風(fēng)險的監查策略基本流程如下：
1、鑒別需要監查的關(guān)鍵數據和流程
申辦者應前瞻性地確定臨床試驗中的關(guān)鍵數據和關(guān)鍵流程作為質(zhì)量核心要素。非關(guān)鍵數據和流程的偶發(fā)錯誤一般不會(huì )對藥物的安全性和有效性結論有太大影響。關(guān)鍵數據和流程與臨床終點(diǎn)有關(guān)的一些錯誤，即使錯誤本身很微小，如果它們沒(méi)有被準確執行、或未被執行、或執行不當，將損害到受試者的權益或研究結果的可靠性和完整性，也可能?chē)乐赜绊懷芯拷Y果，關(guān)鍵數據和流程示例如下：
(1)知情同意是否恰當獲得；
(2)方案入排標準在招募時(shí)的執行情況，尤其是保證受試者權益的標準；
(3)研究藥物記錄和管理的流程體系；
(4)與臨床試驗有效性終點(diǎn)相關(guān)及方案特定要求的安全性終點(diǎn)相關(guān)的評估流程體系（如：嚴重不良事件，死亡，脫落）；
(5)與臨床試驗的可靠性、完整性相關(guān)的流程體系，例如，盲態(tài)保持管理等。
2、啟動(dòng)基于風(fēng)險的監查風(fēng)險評估
在確定關(guān)鍵數據和流程后，申辦者應進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定可能影響關(guān)鍵數據收集或關(guān)鍵流程實(shí)際實(shí)施的風(fēng)險的性質(zhì)、來(lái)源和潛在原因。風(fēng)險評估通常包括識別風(fēng)險、分析風(fēng)險，然后實(shí)施風(fēng)險控制（例如建立流程、確定策略，及實(shí)踐反饋），風(fēng)險評估應當考慮以下三個(gè)方面：
(1)錯誤發(fā)生的可能性；
(2)能檢測到的錯誤的限度；
(3)錯誤對于受試者權益保護的影響和對試驗結果可靠性的影響。
臨床試驗中基于風(fēng)險的質(zhì)量管理通常圍繞以下環(huán)節展開(kāi)：
(1)通過(guò)收集信息，確定優(yōu)先事項和與研究相關(guān)的風(fēng)險進(jìn)行風(fēng)險評估；
(2)實(shí)施風(fēng)險控制，包括設定質(zhì)量風(fēng)險的容忍度，風(fēng)險接受度;
(3)結合前端信息，整合風(fēng)險管理工具，對發(fā)現與風(fēng)險相關(guān)的結果和數據及時(shí)溝通，確定所需措施。
3、制定監查計劃
所有臨床試驗都可能存在數據完整性、患者安全性和方案依從性及法規合規性風(fēng)險。依據質(zhì)量源于設計的理念，臨床運營(yíng)管理中應積極主動(dòng)的系統性地按照基于風(fēng)險的方法進(jìn)行監查，包括現場(chǎng)和中心化監查。申辦者應依據風(fēng)險評估結果制定監查計劃，中心化監查計劃應首先依據方案明確 CtQs（質(zhì)量核心要素）和風(fēng)險指標（應在數據庫上線(xiàn)前完成），同時(shí)也需設定相應的項目層級 QTL（質(zhì)量風(fēng)險的容忍度）和中心層面的閾值。設定 QTL 的指標數量不宜過(guò)多，應選取與受試者權益和試驗數據完整性最相關(guān)的指標。常用的指標示例如下：
(1)入組的受試者不符合入排標準的比例；
(2)試驗藥物相關(guān)的嚴重方案違背數量；
(3)無(wú)法觀(guān)測到主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)（如撤回知情或失訪(fǎng)）的受試者比例等；
(4)入組速率；
(5)篩選失敗率；
(6)病例報告表完成時(shí)間；
(7)數據質(zhì)疑率；
(8)質(zhì)疑解決時(shí)間和活躍的質(zhì)疑數量；
(9)(嚴重)不良事件數量；
(10)缺失或者延遲的訪(fǎng)數量、方案違背數量等。
三、基于風(fēng)險的監查實(shí)施展望
基于風(fēng)險的監查模式關(guān)注臨床研究中的關(guān)鍵數據和流程，在歐美等國際先進(jìn)組織的強力推動(dòng)下，越來(lái)越被臨床試驗行業(yè)認識和應用。制定監查計劃時(shí)考慮風(fēng)險因素，確切保護受試者、保證數據的準確完整，其提高數據可靠性和受試者安全的監查模式，有利于提升臨床試驗整體的質(zhì)量水平。中國自2017年正式加入ICH組織，不斷推動(dòng)藥品注冊標準與國際接軌，并于2020年發(fā)布實(shí)施了新版GCP規范，增加了基于風(fēng)險的監查模式等內容，將有利于提高我國藥物臨床試驗的質(zhì)量管理水平，同時(shí)也是一個(gè)巨大的挑戰，對臨床試驗的程序提出了更高要求。
參考文獻
[1]http://www.cde.org.cn
[2]中國新藥與臨床雜志
[3]www.cnpharm.com
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。
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