近日，恒瑞醫藥創(chuàng )新藥SHR6390片被國家藥品監督管理局藥品審評中心納入擬突破性治療品種公示名單，擬定適應證為SHR6390片聯(lián)合氟維司群治療經(jīng)內分泌治療后進(jìn)展的激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性的復發(fā)或轉移性乳腺癌，公示日期截止3月24日。
來(lái)源：CDE
SHR6390是江蘇恒瑞研發(fā)的口服、高效、選擇性的小分子CDK4/6抑制劑，屬于化藥1類(lèi)新藥。其III 期臨床（SHR6390-III-301）是一項評價(jià) SHR6390 聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療既往接受內分泌治療后疾病進(jìn)展的HR陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期或晚期轉移性乳腺癌的多中心、隨機、對照、雙盲III期臨床研究，由中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院徐兵河教授擔任主要研究者，全國42家中心共同參與。研究結果表明，對于既往接受過(guò)內分泌治療的HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，接受SHR6390聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群，可顯著(zhù)延長(cháng)患者的PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）。
CDK4/6抑制劑簡(jiǎn)介
細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（Cyclin Dependent Kinase，CDK）是參與細胞周期調節的關(guān)鍵激酶。細胞從G1到S期的檢查點(diǎn)，需要將視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通過(guò)CDK4/6對其進(jìn)行修飾，該途徑中的異常會(huì )導致持續的細胞增殖，與癌變有關(guān)。而CDK4/6抑制劑可阻斷CDK4/6激酶活性，降低Rb蛋白磷酸化水平，使其無(wú)法釋放轉錄因子E2F，抑制癌細胞分裂增殖。
CDK4/6抑制劑獲批現狀
近年來(lái)，CDK4/6抑制劑正在迅速改變HR+、HER2-晚期乳腺癌的治療格局。NCCN指南、ABC指南（晚期乳腺癌國際共識指南）等國內外各大指南均將CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌治療作為晚期乳腺癌治療的I級推薦。目前，在全球范圍內，已有4款CDK4/6抑制劑獲批，分別為輝瑞的Ibrance（ palbociclib，哌柏西利）、諾華的Kisqali（ribociclib、瑞波西利）、禮來(lái)的Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）和 G1 Therapeutics 的 Cosela（trilaciclib）。其中，輝瑞的哌柏西利（商品名：愛(ài)博新）和禮來(lái)的阿貝西利（商品名：唯擇）已經(jīng)在國內獲批，恒瑞的SHR6390很可能成為第三款國內上市的CDK4/6抑制劑。
輝瑞的哌柏西利不再獨領(lǐng)風(fēng)騷，CDK4/6抑制劑混戰即將開(kāi)啟
輝瑞的哌柏西利作為首 款上市的CDK4/6抑制劑藥物，先發(fā)優(yōu)勢明顯。2020年，哌柏西利全球銷(xiāo)售額為53.92億美元，占據整個(gè)市場(chǎng)的77%。在國內CDK4/6抑制劑藥物市場(chǎng)，輝瑞的哌柏西利同樣是一家獨大。2018年7月，哌柏西利作為首 個(gè)CDK4/6抑制劑藥物在我國獲批上市，目前，其已惠及全球近百個(gè)國家和地區的35萬(wàn)患者，其中包括近萬(wàn)名中國患者。
可以說(shuō)，哌柏西利在CDK4/6抑制劑市場(chǎng)獨領(lǐng)風(fēng)騷，即使瑞波西利和阿貝西利在其之后上市，也未能撼動(dòng)其市場(chǎng)地位。不過(guò)哌柏西利中國化合物專(zhuān)利將于2023年1月10日到期，屆時(shí)仿制藥大軍也即將登陸市場(chǎng)，哌柏西利在市場(chǎng)上一枝獨秀的局面將被改變，而CDK4/6抑制劑的混戰也即將開(kāi)啟。
事實(shí)上，在2020年12月18日，齊魯制藥的4類(lèi)仿制藥哌柏西利膠囊就已獲NMPA批準上市，為該品種的首仿，其適應證為一線(xiàn)聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后女性、HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌。除了齊魯制藥外，先聲藥業(yè)也提交了上市申請，另外還有復星、海正等多家企業(yè)對該品種進(jìn)行了仿制藥布局，下面是國內部分在研CDK4/6抑制劑情況：
（來(lái)源：CDE）
總之，CDK 4/6作為明星靶點(diǎn)，不少企業(yè)都在國內布局開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物，很快，國內CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）的混戰即將開(kāi)啟。未來(lái)，CDK 4/6i在癌癥治療中的前景并不會(huì )僅限于乳腺癌。期待在CDK 4/6i領(lǐng)域的研究可以取得更多的進(jìn)展和突破，惠及更多的癌癥患者。
參考來(lái)源：
1. http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=26.
2. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. The Lancet Oncology. 2015;16(1):25-35.
3. Rugo HS, Finn RS, Dieras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2018;174(3):719-729.
4. Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):307-316.
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