2020WCLC已于1月31日順利落下帷幕，會(huì )上報告了多項肺癌治療的前沿進(jìn)展，筆者就重磅研究做一匯總，以饗大家。

       ROS1融合——Repotrectinib（代號TPX-0005）

       在本次世界肺癌大會(huì )上，最振奮人心的新藥之一就是ROS1融合陽(yáng)性抗癌新藥Repotrectinib（瑞波替尼，代號TPX-0005），Repotrectinib是美國TP Therapeutics公司研發(fā)的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，也是新一代的廣譜抗癌藥，臨床證實(shí)其效力比克唑替尼高90倍。

       其最新的2期研究TRIDENT-1的中期數據公布，客觀(guān)緩解率高達86%。也是基于此，2020年12月8日，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予Repotrectinib突破性療法指定，有望加快對Repotrectinib的審批上市。下面我們一起來(lái)看看這項研究的驚艷數據。

       這項研究的代號為T(mén)RIDENT-1，在截止至2019年7月22日的第一階段數據顯示，未接受過(guò)TKI治療的ROS1陽(yáng)性患者的客觀(guān)緩解率高達91%。

       此次公布的是截至2020年7月10日第二階段最新的中期數據，結果表明：初治ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌患者，客觀(guān)緩解率達到86%；經(jīng)過(guò)TKI及化療的非小細胞肺癌患者，客觀(guān)緩解率達到40%；經(jīng)過(guò)TKI但未接受化療的ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌患者，客觀(guān)緩解率達到67%；NTRK陽(yáng)性TKI經(jīng)治的晚期實(shí)體腫瘤患者，客觀(guān)緩解率達到50%。

       這項數據非常振奮人心，也使Repotrectinib有潛力成為ROS1或NTRK陽(yáng)性腫瘤患者的同類(lèi)最 佳治療方案，包括TKI初治和TKI經(jīng)治患者。

       EGFR 20突變——amivantamab

       Amivantamab是一種在研的全人EGFR-間質(zhì)表皮轉化因子（MET）雙特異性抗體，具有免疫細胞導向活性，靶向攜帶激活和耐藥EGFR及MET突變及擴增的腫瘤。

       既往研究發(fā)現，amivantamab對于多種EGFR突變都具有一定的作用。在臨床I期CHRYSALIS研究中，amivantamab治療EGFR 20突變NSCLC顯示出良好的效果。此次WCLC大會(huì )上，研究人員納入了更多的患者，對于CHRYSALIS研究的數據進(jìn)行了進(jìn)一步的更新。

       既往公布的數據顯示，在所有可評估患者中，amivantamab治療EGFR 20突變NSCLC的ORR為36%、DOR為10個(gè)月。而此次數據更新，這兩組數據均有進(jìn)一步提升，其中ORR達到了40%，DOR也達到了11.1個(gè)月。

       總的來(lái)說(shuō)，amivantamab治療EGFR 20突變NSCLC的療效也是非常好的，而且安全性也非常好，未來(lái)同樣頗具潛力。

       新型抗體偶聯(lián)藥物DS-1062治療轉移性NSCLC曙光初現

       TROP2是一種跨膜糖蛋白，在許多癌癥類(lèi)型中過(guò)度表達。在非小細胞肺癌患者中，有高達64%的腺癌和高達75%的鱗狀細胞癌中觀(guān)察到TROP2表達，通常這類(lèi)患者總生存期和無(wú)病生存期較差，臨床上一直沒(méi)有有效的藥物。DS-1062使用一種可以在腫瘤附近被選擇性切割的四肽鏈接子將靶向TROP2的單克隆抗體與一種拓撲異構酶抑制劑連接在一起。在本次世界肺癌大會(huì )上，一款新型的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）達托單抗deruxtecan（Dato-DXd; DS-1062）打破瓶頸，顯示出了令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性，可用于TROP2陽(yáng)性的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

       本次大會(huì )公布了DS-1062的1期TROPION-PanTumor01積極的試驗結果。總計159例晚期或轉移性NSCLC患者接受了不同劑量的DS-1062(4 mg/kg, 6 mg/kg或8 mg/kg）的治療。這些患者都是已經(jīng)接受過(guò)3種以上的前期治療，包括含鉑化療（94%）或免疫療法（84%）的極晚期患者。在中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.4個(gè)月時(shí)，客觀(guān)緩解率（ORR）在21%~25%之間，疾病控制率在67%~80%之間，中位無(wú)進(jìn)展生存期在4.3個(gè)月和8.2個(gè)月之間。

       DS-8201用于HER2過(guò)表達晚期NSCLC，DCR達69.4%

       DS-8201（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是一種靶向HER2的新型抗體偶聯(lián)藥物。DESTINY-Lung01是一項正在進(jìn)行的多中心、II期研究，旨在評估DS-8201在不可切除或轉移性非鱗狀NSCLC患者（兩隊列：HER2過(guò)表達隊列[IHC 2+或3+]和HER2突變隊列）中的療效和安全性。

       2020年5月31日數據截止時(shí)，49例患者接受了DS-8201，中位年齡為63歲，61.2%患者為男性，34.7%患者入組時(shí)為中樞神經(jīng)系統（CNS）轉移，32.7%患者從不吸煙，79.6%（39例）患者為HER2 IHC2+，20.4%患者為HER2 IHC3+。91.8%患者既往接受了含鉑化療，73.5%患者既往接受了PD-1/PD-L1治療。中位既往治療方案數為3，中位治療持續時(shí)間為18個(gè)月。22.4%患者仍在接受治療。ICR評估的ORR為24.5%，其中1例達到CR，11例患者達到PR。IHC2+、IHC 3+患者的中位DOR分別為5.8個(gè)月和6個(gè)月，DCR分別為66.7%和80%。

       結果顯示，DS-8201在經(jīng)治HER2過(guò)表達NSCLC患者中顯示出初步的抗腫瘤活性。DS-8201的安全性可控。

       Lurbinectedin+化療后線(xiàn)治療，ORR創(chuàng )新高

       Lurbinectedin是一款新型化療藥物，既往單藥后線(xiàn)治療SCLC的數據亮眼，ORR可達到約30%。本次WCLC公布了Lurbinectedin+伊立替康后線(xiàn)治療SCLC的療效。結果顯示，在21例患者中，總人群的ORR為62%，臨床獲益率（CBR）為81%，DCR為90%，中位DOR超過(guò)6.7個(gè)月，中位PFS超過(guò)6.2個(gè)月。

       AXL抑制劑+PD-1抑制劑：晚期NSCLC治療潛在新方案

       AXL激酶是一種細胞膜受體，Bemcentinib(BGB324)是一種口服、選擇性AXL激酶抑制劑，臨床前模型中證實(shí)其可提高CPI的療效。BGBC008是一項II期、兩階段研究，評估了Bemcentinib(200 mg/d)+Pembrolizumab(200 mg/q3wk)(B+P)用于經(jīng)治IV期肺腺癌(NCT03184571)。患者包括3組：免疫初治患者，患者對一線(xiàn)化療難治；CPI單藥治療疾病進(jìn)展；一線(xiàn)接受含鉑雙藥化療+Pembrolizumab治療。

       主要終點(diǎn)是根據RECIST1.1評估第1至第2階段每個(gè)隊列的ORR。截至2020年8月，一線(xiàn)化療難治、CPI單藥難治隊列1階段已入組。先前報道了化療難治隊列（n=50）、CPI單藥難治隊列的1階段（n=16）的數據。目前CPI單藥難治組第2階段、化療+CPI難治組1階段正在招募患者。迄今為止的研究結果顯示：

       B+P的常見(jiàn)TEAE(>占25%)包括：ALT升高(29%；10% G3+)、AST升高(29%；5% G3+)和腹瀉(29%；G3+1%)；所有與治療相關(guān)的轉氨酶升高的病例都是可逆的，可用類(lèi)固醇和中斷免疫治療來(lái)處理；

       在化療、CPI單藥難治隊列(階段1)，cAXL陽(yáng)性患者的獲益率更高，分別為73%和85%，cAXL-陰性患者獲益率低，分別為40%和0%。

       總的來(lái)說(shuō)，B+P的耐受性良好，在復發(fā)性NSCLC中表現出良好的臨床活性。

       LCMC3研究結果更新

       LCMC3研究納入了可手術(shù)切除的IB-IIIA期非小細胞肺癌患者，使用阿替利珠單抗進(jìn)行新輔助治療2周期后，序貫手術(shù)切除。這項研究探索了免疫治療單藥的術(shù)前使用療效與安全性，共納入了181例患者。

       結果顯示，阿替利珠單抗新輔助治療的主要終點(diǎn)主要病理緩解率達到21%，病理學(xué)完全緩解率為7%。更令人驚喜的是，有43%的患者經(jīng)過(guò)阿替利珠單抗治療后實(shí)現了腫瘤降期。另外，共92%患者進(jìn)行了R0手術(shù)切除，整體安全性良好。

       I/II期患者的1年無(wú)病生存率為85%，III期患者1年的DFS率為85%；I/II期患者1年總生存率為92%，III期患者為95%。

       IMpower133研究結果更新

       IMpower133研究使用阿替利珠單抗+化療一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌，既往結果顯示，該方案取得了優(yōu)于傳統化療的OS。本次WCLC更新了其后續維持治療階段的療效數據，兩組分別有77%（阿替利珠單抗+化療組）和81%（化療組）患者接受了維持治療。

       結果顯示，阿替利珠單抗+化療組患者在維持治療時(shí)開(kāi)始計算的中位OS達到12.5個(gè)月，優(yōu)于化療組的8.4個(gè)月（HR 0.59）。接受維持治療的患者，免疫聯(lián)合組的從入組開(kāi)始計算中位OS為15.7個(gè)月。同樣，在PFS方面，免疫聯(lián)合組也取得了優(yōu)效性。阿替利珠單抗組自維持治療時(shí)開(kāi)始計算的中位PFS為2.6個(gè)月，化療組為1.8個(gè)月（HR 0.64）；從入組后計算的中位PFS為5.5 vs 4.5個(gè)月。

       這意味著(zhù)，SCLC患者接受一線(xiàn)阿替利珠單抗維持治療可以得到更長(cháng)的PFS和OS。

       我們生活在肺癌治療的分子革命中，越來(lái)越多的癌癥患者通過(guò)一代一代的靶向藥和免疫治療藥物獲得了更長(cháng)的生存期，相信未來(lái)會(huì )有更多療效驚艷的藥物問(wèn)世，期待肺癌徹底變成慢性病的那一天。

       參考來(lái)源：

       1.https://www.onclive.com/view/amivantamab-shows-encouraging-activity-in-egfr-exon-20-positive-nsclc.

       2.ABSTRACT:PS01.05;OA11.06;OA01.07.

       3.WCLC官網(wǎng).