乳腺癌是中國女性人群中發(fā)病率最高的癌種。其中，人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性的乳腺癌患者占乳腺癌總數的20%~30%，被稱(chēng)為"超兇險"的乳腺癌。隨著(zhù)人們對乳腺癌發(fā)病機制的逐漸了解，抗HER2靶向藥物的誕生：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗等藥物相繼問(wèn)世，臨床治療理念也逐漸發(fā)生變化，顯著(zhù)改善了這部分患者的轉歸。
HER2靶向藥物的出現改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療，但仍有部分乳腺癌患者在經(jīng)過(guò)多種HER2靶向藥物治療后仍然出現了疾病進(jìn)展，這時(shí)患者的治療選擇就十分有限。最近出現的高度選擇性HER2酪氨酸激酶抑制劑妥卡替尼（Tucatinib）給這些患者帶來(lái)了新的希望，有望延長(cháng)患者的生存期。研究發(fā)表在《New England Journal of Medicine》雜志上。
關(guān)于妥卡替尼
妥卡替尼是一種有效的，選擇性ATP競爭性口服給藥的HER2小分子抑制劑。對于純化的HER2酶，妥卡替尼具有納摩爾活性，并且在基于細胞的測定中，HER2對表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）的選擇性約為500倍。相對于EGFR，它選擇性地抑制受體酪氨酸激酶HER2。
在HER2過(guò)表達的細胞系中，它阻斷HER2及其下游效應子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR過(guò)表達細胞系中，它弱抑制磷酸化和增殖，證明妥卡替尼可能具有阻斷HER2信號傳導而不會(huì )引起EGFR抑制**的潛力。
HER2CLIMB研究
一項名為HER2CLIMB的國際試驗中，于2016年2月23日～2019年5月3日從15個(gè)國家155家醫院入組HER2陽(yáng)性乳腺癌既往經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后仍然發(fā)生遠處轉移（包括腦轉移）患者612例，按2∶1的比例隨機分入兩組：其中410例接受妥卡替尼＋曲妥珠單抗＋卡培他濱，其余202例接受安慰劑＋曲妥珠單抗＋卡培他濱。主要研究終點(diǎn)為首批480例隨機入組患者的無(wú)進(jìn)展生存。次要研究終點(diǎn)為全部612例患者的總生存、291例腦轉移患者的無(wú)進(jìn)展生存、客觀(guān)緩解率和安全性。
結果發(fā)現，妥卡替尼組和對照組的1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為33.1%和12.3%，妥卡替尼組出現疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了46%（HR 0.54, 95%CI 0.42-0.71; P<0.001）；兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.8個(gè)月和5.6個(gè)月。
妥卡替尼組和對照組的2年總生存率分別為44.9%和26.6%，妥卡替尼組的死亡風(fēng)險降低了34%（0.66, 0.50-0.88; P=0.005）；兩組的中位總生存期分別為21.9個(gè)月和17.4個(gè)月。
在47%的腦轉移患者中，兩組的1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為24.9%和0%，妥卡替尼組出現疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了52%（0.48, 0.34-0.69; P<0.001）；中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.6個(gè)月和5.4個(gè)月。
在治療的安全性上，妥卡替尼組發(fā)生率最高的不良事件包括腹瀉、手足綜合征、惡心、疲勞、嘔吐。妥卡替尼聯(lián)合組與安慰劑聯(lián)合組相比，腹瀉、轉氨酶升高≥3級的發(fā)生率較高。
妥卡替尼延長(cháng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期
妥卡替尼延長(cháng)患者的總生存期
妥卡替尼延長(cháng)腦轉移患者的無(wú)進(jìn)展生存期
該研究結果表明，對于多種HER2靶向藥物治療失敗的HER2陽(yáng)性乳腺癌轉移患者，曲妥珠單抗＋卡培他濱＋妥卡替尼與曲妥珠單抗＋卡培他濱＋安慰劑相比，無(wú)進(jìn)展生存和總生存結果顯著(zhù)較好；即使是在已經(jīng)出現腦轉移的患者之中，無(wú)進(jìn)展生存期也能夠有所延長(cháng)。雖然妥卡替尼治療期間可能出現腹瀉和轉氨酶升高的不良反應，但同時(shí)發(fā)表的評論指出，這一藥物的安全性已經(jīng)十分出色。
目前FDA已宣布授予妥卡替尼的新藥優(yōu)先審批申請，用于聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無(wú)法切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的患者，包括腦轉移瘤患者，這些患者已分別或聯(lián)合接受至少三種先前的HER2指導藥物。如果順利，FDA將于2020年8月20日批準該藥物上市。
參考來(lái)源：
1.Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):586. doi:10.1056/NEJMx190039.
2.Tucatinib Combined With Ado-Trastuzumab Emtansine in Advanced ERBB2/HER2 -Positive Metastatic Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial.
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