時(shí)隔14年新修訂的《**臨床試驗不良事件分級標準》有哪些新要求？

熱門(mén)推薦：預防用** , 不良事件分級標準 , 臨床試驗 ,

作者：滴水司南來(lái)源：滴水司南

2020-01-03

這是歷時(shí)14年之后的一次全面大修，本文對2019版《預防用**臨床試驗不良反應分級標準指導原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《**臨床試驗不良事件分級標準》）相關(guān)法規進(jìn)行了分析。

**臨床試驗不良事件分級標準

2019年最后一天（12月31日），為推動(dòng)我國**臨床試驗科學(xué)規范發(fā)展并與國際接軌，國家藥品監督管理局官網(wǎng)發(fā)布《預防用**臨床試驗不良事件分級標準指導原則的通告》(2019年第102號) ，對預防用**臨床試驗具有深遠的意義，加速推動(dòng)我國**臨床試驗與國際接軌，這是歷時(shí)14年之后的一次全面大修，本文對2019版《預防用**臨床試驗不良反應分級標準指導原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《**臨床試驗不良事件分級標準》）相關(guān)法規進(jìn)行了分析。

一、《**臨床試驗不良事件分級標準》政策演變

預防用**為特殊藥品，常用于健康人群的疾病預防，大多數預防用**的各階段臨床試驗均選擇健康的受試者，并且多數為健康兒童，因此安全性方面的考慮在**臨床試驗過(guò)程中尤為重要，2005年首次制定發(fā)布的《預防用**臨床試驗不良反應分級標準指導原則》，是專(zhuān)門(mén)針對**臨床研究相關(guān)的不良反應制定的分級標準，旨在更科學(xué)的監測和評估健康受試者接種候選**后的相關(guān)不良反應，以及最大程度地降低臨床試驗的風(fēng)險，而時(shí)隔14年之后，我們將迎來(lái)《**臨床試驗不良事件分級標準》的重大變革（第二次修訂）。

里程碑事件

二、新舊版《**臨床試驗不良事件分級標準》框架對照

對分級指標（臨床觀(guān)察指標、實(shí)驗室檢測指標）和其他不良事件分級一般原則框架都有修訂，框架對照表如下：

框架對照表

三、新版《**臨床試驗不良事件分級標準》主要內容搶先看

1、臨床觀(guān)察指標-接種部位（局部）不良事件分級表

新版《**臨床試驗不良事件分級標準》更新了接種部位不良事件分級表中硬結、腫脹、紅暈、皮疹、瘙癢分級標準；增加蜂窩組織炎分級標準等內容：

接種部位不良事件分級表

注：

*除直接測量直徑來(lái)分級評價(jià)外，還應記錄測量結果的進(jìn)展變化。

**應使用最大測量直徑或面積。

#硬結和腫脹、疹和紅的評價(jià)和分級應根據功能等級和實(shí)際測量結果，選擇分級更高的指標。

2、臨床觀(guān)察指標-生命體征分級表

新版《**臨床試驗不良事件分級標準》更新了生命體征分級表中發(fā)熱、高血壓分級標準；增加低血壓分級標準等內容。

生命體征分級表

注：*國內通常采用腋溫，必要時(shí)換算為口溫和肛溫。通常，口溫=腋溫+0.2℃；

肛溫=腋溫＋（0.3~0.5℃）。當發(fā)生持續高熱時(shí)應盡快明確高熱病因。

3、臨床觀(guān)察指標-非接種部位（全身）不良事件分級表

新版《**臨床試驗不良事件分級標準》更新了接種部位不良事件分級表中頭痛、呼吸困難、新發(fā)驚厥、厭食等分級標準；增加失眠、**失常、非接種部位瘙癢、非接種部位疼痛等分級標準等內容。

器官系統癥狀/體征	1級	2級	3級	4級
胃腸系統
腹瀉	輕微或一過(guò)性，3～4次/天，糞便性狀異常，或輕微腹瀉持續小于1周	中度或持續性，5～7次/天，糞便性狀異常，或腹瀉＞1周	＞7次/天，糞便性狀異常，或出血性腹瀉，直立性低血壓，電解質(zhì)失衡，需靜脈輸液＞2L	低血壓休克，需住院治療
便秘*	需要糞便軟化劑以及飲食調整	需要通便藥物	頑固便秘需手工疏通或使用灌腸劑	中**巨結腸或腸梗阻
吞咽困難	吞咽時(shí)輕度不適	飲食受限制	飲食、談話(huà)非常受限；不能進(jìn)食固體食物	不能進(jìn)食液體食物；需要靜脈營(yíng)養
厭食	食欲下降，但不減少食物攝入	食欲下降，食物攝入減少，但體重未明顯降低	食欲下降，且體重明顯降低	需要措施干預（如胃管喂食、腸外營(yíng)養）
嘔吐	1~2次/24小時(shí)且不影響活動(dòng)	3～5次/24小時(shí)或活動(dòng)受限	24小時(shí)內＞6次或需要靜脈補液	由于低血壓休克需要住院或其他途徑營(yíng)養
惡心	一過(guò)性（＜24小時(shí)）或間歇性且攝入食物基本正常	持續的惡心導致食物攝入減少（24～48小時(shí)）	持續的惡心導致幾乎無(wú)食物攝入（＞48小時(shí)）或需要靜脈補液	威脅生命（如低血壓休克）
器官系統癥狀/體征	1級	2級	3級	4級
肌肉骨骼與結締組織
肌肉痛（非接種部位）	不影響日常活動(dòng)	稍影響日常活動(dòng)	重度肌肉疼痛，嚴重影響日常活動(dòng)	急診或住院
關(guān)節炎	輕度疼痛，伴隨炎癥、紅斑或關(guān)節腫脹；但不妨礙功能	中度疼痛，伴隨炎癥、紅斑或關(guān)節腫脹；妨礙功能，但不影響日常活動(dòng)	重度疼痛，伴隨炎癥、紅斑或關(guān)節腫脹；影響日常活動(dòng)	永久性和/或失能性關(guān)節損傷
關(guān)節痛	輕度疼痛，不妨礙功能	中度疼痛；需要止痛劑和/或疼痛妨礙功能，但不影響日常活動(dòng)	重度疼痛；需要止痛劑和/或疼痛影響日常活動(dòng)	失能性疼痛
神經(jīng)系統
頭痛	不影響日常活動(dòng)，無(wú)需治療	一過(guò)性，輕微影響日常活動(dòng)，可能需治療或干預	嚴重影響日常活動(dòng)，需要治療或干預	頑固性，需急診或住院
暈厥	接近暈厥，不喪失意識（如：先兆暈厥）	喪失意識，但不需進(jìn)行治療	喪失意識，需進(jìn)行治療或住院	NA
新發(fā)驚厥
≥18歲	NA	NA	1～3次驚厥	長(cháng)時(shí)間和多次驚厥（如：驚厥持續狀態(tài)）或難以控制（如：頑固性癲癇）
＜18歲	驚厥持續時(shí)間＜5分鐘，以及驚厥發(fā)作后狀態(tài)＜24小時(shí)	驚厥持續時(shí)間≥5～＜20分鐘，以及驚厥發(fā)作后狀態(tài)＜24小時(shí)	驚厥持續時(shí)間≥20分鐘或驚厥發(fā)作后狀態(tài)＞24小時(shí)	長(cháng)時(shí)間和多次驚厥（如：驚厥持續狀態(tài)）或難以控制（如：頑固性癲癇）
呼吸系統
咳嗽	一過(guò)性，無(wú)需治療	持續咳嗽，治療有效	陣發(fā)咳嗽，治療無(wú)法控制	急診或住院
急性支氣管痙攣	一過(guò)性；無(wú)需治療；FEV₁%為70%～80%	需要治療；支氣管擴張劑治療恢復正常；FEV₁%為50%～70%	支氣管擴張劑治療不能恢復正常；FEV₁%為25%～50%或肋間持續凹陷	發(fā)紺；FEV₁%＜25%；或需要插管
呼吸困難	運動(dòng)中呼吸困難	正常活動(dòng)呼吸困難	休息時(shí)呼吸困難	呼吸困難，需吸氧治療，住院或輔助呼吸
器官系統癥狀/體征	1級	2級	3級	4級
皮膚及皮下組織
非接種部位瘙癢（無(wú)皮膚損傷）	輕微癢，不影響或輕微影響日常生活	瘙癢影響日常生活	瘙癢致無(wú)法進(jìn)行日常生活	NA
皮膚粘膜異常	紅斑/瘙癢/顏色改變	彌漫性皮疹/斑丘疹/干燥/脫屑	皰狀/滲出/脫屑/潰瘍	剝脫性皮炎累及粘膜，或多型性紅斑，或疑似Stevens-Johnsons綜合癥
**系統
失眠*	輕度入睡困難，不影響或輕微影響日常生活	中度入睡困難，影響日常生活	嚴重入睡困難，嚴重影響日常生活，需進(jìn)行治療或住院	NA
激惹或抑制	輕度激惹或輕度抑制	易激惹或嗜睡	無(wú)法撫慰或反應低下	NA
障礙（包括焦慮、抑郁、狂躁以及錯亂）應報告詳細癥狀	輕微癥狀，無(wú)需就診或行為不影響或輕微影響日常生活	有臨床癥狀，需要就診或行為影響日常生活	需要住院或行為能力無(wú)法支持日常生活	有傷害自己或他人傾向或急性**錯亂或喪失基本自理能力
免疫系統
急性過(guò)敏反應**	局部蕁麻疹（水皰），無(wú)需治療	局部蕁麻疹，需治療或輕度血管性水腫，無(wú)需治療	廣泛蕁麻疹或血管性水腫需治療或輕度支氣管痙攣	過(guò)敏性休克或威脅生命的支氣管痙攣或喉頭水腫
其他
疲勞、乏力	不影響日常活動(dòng)	影響正常日常活動(dòng)	嚴重影響日常活動(dòng)，不能工作	急診或住院
非接種部位疼痛# （報告時(shí)明確部位）	輕微疼痛，不影響或輕微影響日常生活	疼痛影響日常生活	疼痛無(wú)法進(jìn)行日常生活	傷殘性疼痛，喪失基本自理能力

注：FEV₁%指用力一秒呼氣容積（FEV₁）/用力肺活量（FVC）

*對于便秘與失眠應關(guān)注接種前后出現的變化。

**指I型超敏反應。

#指除肌肉痛、關(guān)節痛、頭痛外的其他非接種部位疼痛。

4、實(shí)驗室檢測指標-血液生化指標分級表

新版《**臨床試驗不良事件分級標準》更新了血液生化指標分級表中肌酐升高、膽紅素升高、高血鈉、低血鈉、高血鉀、低血鉀、高血鈣、低血鈣、胰酶、肌酸磷酸激酶等分級標準；增加高血糖（空腹）、低血糖分級標準等內容。

血液生化指標分級表

注：ULN指正常值范圍之上限。

5、實(shí)驗室檢測指標-血液常規檢查分級表

新版《**臨床試驗不良事件分級標準》更新了血液常規檢查分級表中低血紅蛋白、白細胞降低、中性粒細胞降低、血小板減少分級標準等內容。

血液常規檢查分級表

6、實(shí)驗室檢測指標-尿液常規檢查分級表

新版《**臨床試驗不良事件分級標準》更新了尿液常規檢查分級表中尿蛋白、尿糖、尿紅細胞分級標準等內容。

尿液常規檢查分級表

四、新舊版其他不良事件分級一般原則對照

新版《**臨床試驗不良事件分級標準》更新了其他不良事件分級一般原則，對照表如下：

新舊版其他不良事件分級一般原則對照表

參考文獻

[1] www.chp.org.cn/view/ff8080816f59f236016f59fdca50001a?a=GZWJ

[2] www.sohu.com/a/273839551_682259

作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)，希望在知識的海洋里，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的專(zhuān)業(yè)知識，提供一枚知識的指南針，指引讀者到達知識的彼岸。

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