GMP附錄家族

執行日期

頒布日期

無(wú)菌藥品

2011年3月1日

2011年2月24日

原料藥

2011年3月1日

2011年2月24日

生物制品

2011年3月1日

2011年2月24日

血液制品

2011年3月1日

2011年2月24日

中藥制劑

2011年3月1日

2011年2月24日

**藥品

2012年12月6日

2012年12月6日

中藥飲片

2014年7月1日

2014年6月27日

醫用氧

2014年7月1日

2014年6月27日

取樣

2014年7月1日

2014年6月27日

計算機化系統

2015年12月1日

2015年5月26日

確認與驗證

2015年12月1日

2015年5月26日

生化藥品

2017年9月1日

2017年3月13日

細胞治療產(chǎn)品

征求意見(jiàn)截止日期2019年12月31日

關(guān)鍵點(diǎn)

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細胞治療產(chǎn)品定義

本附錄所述的細胞治療產(chǎn)品是指人源的活細胞產(chǎn)品，包括由細胞系，以及來(lái)源于自體或異體的免疫細胞、干細胞和組織細胞等生產(chǎn)的產(chǎn)品。

不包括輸血用的血液成分、已有規定的造血干細胞移植，生殖相關(guān)細胞，以及由細胞組成的組織、器官類(lèi)產(chǎn)品等。

適用范圍

適用于細胞治療產(chǎn)品從供體材料的運輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗到成品放行、儲存和運輸的全過(guò)程。

對于供體材料的采集和產(chǎn)品的使用，企業(yè)應當建立供體材料的采集和產(chǎn)品的使用要求并提供培訓。

關(guān)鍵點(diǎn)

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生產(chǎn)人員

生產(chǎn)負責人應當具有相應的專(zhuān)業(yè)知識（如微生物學(xué)、細胞生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等），至少具有三年從事生物制品或細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)或質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗。

質(zhì)量人員

質(zhì)量負責人和質(zhì)量受權人應當具有相應的專(zhuān)業(yè)知識（如微生物學(xué)、細胞生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等），至少具有五年生物制品或細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗，從事過(guò)生物制品或細胞治療產(chǎn)品質(zhì)量保證、質(zhì)量控制等相關(guān)工作。

人員安全防護培訓

從事細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）應當經(jīng)過(guò)生物安全防護的培訓，尤其是經(jīng)過(guò)預防經(jīng)供體材料傳播疾病方面的知識培訓，以防止傳染性疾病的病原體在物料、產(chǎn)品和人員之間傳播以及對環(huán)境潛在的影響。

人員活動(dòng)限制

生產(chǎn)期間，未采用規定的去污染措施，從事質(zhì)粒和病毒載體制備和細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的人員不得穿越不同的生產(chǎn)區域。

關(guān)鍵點(diǎn)

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廠(chǎng)房分區設計

細胞治療產(chǎn)品、病毒載體和質(zhì)粒的生產(chǎn)應當分別在各自獨立的生產(chǎn)區域進(jìn)行，并配備獨立的空調凈化系統。

陽(yáng)性供體材料生產(chǎn)廠(chǎng)房要求

含有傳染性疾病病原體的供體材料，其生產(chǎn)操作應當在獨立的專(zhuān)用生產(chǎn)區域進(jìn)行，并采用獨立的空調凈化系統，保持相對負壓。

密閉系統

宜采用密閉設備、管路進(jìn)行細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)操作；密閉設備、管路安置環(huán)境的潔凈度級別可適當降低。

隔離器

同一生產(chǎn)區域有多條相同的生產(chǎn)線(xiàn)，且采用隔離器的，每個(gè)隔離器應當單獨直接排風(fēng)。

隔離貯存

含有傳染性疾病病原體的供體材料和細胞治療產(chǎn)品應有單獨的隔離區域予以貯存，與其它倉儲區分開(kāi)，且采用獨立的儲存設備，相應的隔離區和儲存設備都應當有明顯標識。

生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級別

關(guān)鍵點(diǎn)

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原料控制

細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用生物材料，如工程菌、細胞株、病毒載體、動(dòng)物來(lái)源的試劑和血清等，應當保證其來(lái)源合法、安全并符合質(zhì)量標準，防止引入或傳播病原體。

供體材料接收風(fēng)險評估及控制

應當根據微生物的生物安全等級和傳染性疾病的等級進(jìn)行風(fēng)險評估，建立供體材料接收的質(zhì)量標準并定期回顧其適用性，采取相應的控制措施。

異體供體材料不得含有經(jīng)細胞、組織或體液傳播疾病的病原體。

材料接收

企業(yè)對每批接收的供體材料，至少應當檢查以下各項內容：

(一)     來(lái)源于合法的醫療機構且經(jīng)企業(yè)評估批準；

(二)     運輸過(guò)程中的溫度監控記錄完整，溫度和時(shí)限符合規定要求；

(三)     包裝完整無(wú)破損；

(四)     包裝標簽內容完整，至少含有能夠追溯到供體的個(gè)體識別碼、采集日期和時(shí)間、采集量及實(shí)施采集的醫療機構名稱(chēng)等信息；如采用計算機化系統的，包裝標簽應當能追溯到上述信息；

(五)     供體材料采集記錄；

(六)     供體的臨床檢驗報告，至少應當有檢測傳染性疾病病原體的結果。

陽(yáng)性供體材料

經(jīng)檢測含有傳染性疾病病原體的自體供體材料，企業(yè)應當隔離存放，每個(gè)包裝都有明顯標識。經(jīng)檢測含有傳染性疾病病原體的異體供體材料，企業(yè)不得接收。

質(zhì)量評價(jià)

投產(chǎn)使用前，應當對每批供體材料進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，內容至少應當包括：

(一)     確認供體材料來(lái)自于指定的醫療機構及供體，并按照第十七條第(四)款內容核對相關(guān)信息；

(二)     運輸過(guò)程中的溫度監控記錄完整，溫度符合規定要求；

(三)     供體材料從醫療機構采集結束至企業(yè)放行前的時(shí) 長(cháng)符合規定的時(shí)限要求；

(四)     供體材料包裝完整，無(wú)破損。如有破損則不得放行，并按不合格物料處理；

(五)     運輸、儲存過(guò)程中出現的偏差，應當按規程進(jìn)行調查和處理。

供體材料放行

不合格的異體供體材料，企業(yè)不得放行用于生產(chǎn)。

如遇危及患者生命的緊急情況，企業(yè)應當聯(lián)系醫療機構，經(jīng)醫療機構評估和患者知情同意，并獲得醫療機構書(shū)面同意，同時(shí)經(jīng)評估無(wú)安全性風(fēng)險時(shí)，可按規程對自體供體材料進(jìn)行風(fēng)險放行。

陽(yáng)性供體材料隔離

含有傳染性疾病病原體的供體材料和成品在貯存、發(fā)放或發(fā)運過(guò)程中不得接觸不含有傳染性疾病病原體的供體材料和成品。

運輸確認

供體材料和成品的運輸應當經(jīng)過(guò)確認。

關(guān)鍵點(diǎn)

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批的劃分

單一供體、單次采集的供體材料在同一生產(chǎn)周期內生產(chǎn)的細胞治療產(chǎn)品為一批。

培養基模擬試驗

病毒載體和細胞治療產(chǎn)品無(wú)菌生產(chǎn)操作的培養基模擬試驗應當符合以下要求：

(一)     采用非密閉系統進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)操作的，培養基模擬試驗應當包括所有人工操作的暴露工序；

(二)     采用密閉系統進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)操作的，培養基模擬試驗應當側重于與密閉系統連接有關(guān)的步驟；未模擬的操作應當有風(fēng)險評估和合理的說(shuō)明；

(三)     需要很長(cháng)時(shí)間完成的無(wú)菌生產(chǎn)操作，應當結合風(fēng)險說(shuō)明縮短模擬某些操作（如離心、培養）時(shí)長(cháng)的合理性；

(四)     某些對微生物生長(cháng)有抑制作用可能影響培養基模擬試驗結果的無(wú)菌生產(chǎn)操作（如凍存），經(jīng)風(fēng)險評估后可不包含在培養基模擬試驗中；

(五)     同一生產(chǎn)區域有多條相同生產(chǎn)線(xiàn)的，每條生產(chǎn)線(xiàn)在成功通過(guò)培養基模擬試驗的首次驗證后，可采用括號法或矩陣法或聯(lián)用方法每班次半年再進(jìn)行一次培養基模擬試驗。

使用相同設備和工藝步驟生產(chǎn)的不同產(chǎn)品，可采用括號法進(jìn)行培養基模擬試驗，模擬某些生產(chǎn)操作的極端條件；如采用矩陣法進(jìn)行培養基模擬試驗，應當模擬相似工藝步驟的最差條件；采用聯(lián)用方法的，應當說(shuō)明理由及合理性，模擬應當包括所有的無(wú)菌生產(chǎn)操作及最差其條件、所有生產(chǎn)用的設備類(lèi)型。

工藝驗證

采用自體供體材料生產(chǎn)的細胞治療產(chǎn)品，其工藝驗證應當至少符合以下要求：

(一)     所用的供體材料可來(lái)源于健康志愿者；

(二)     所用的供體材料來(lái)源于患者的，可采用同步驗證的方式；

(三)     實(shí)際同時(shí)生產(chǎn)的最大產(chǎn)能。

病毒載體和質(zhì)粒工藝驗證

病毒載體和質(zhì)粒的生產(chǎn)應當進(jìn)行工藝驗證，至少包含三個(gè)連續的完整工藝生產(chǎn)批次。

生產(chǎn)中污染和交叉污染的防控

細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中應當采取措施盡可能防止污染和交叉污染，如：

(一)     采用含有傳染性疾病病原體的自體供體材料進(jìn)行生產(chǎn)的，其生產(chǎn)、轉運過(guò)程中不得接觸其它不含有傳染性疾病病原體的供體材料或產(chǎn)品；

(二)     未采用密閉設備、管路生產(chǎn)的，不得在同一區域內同時(shí)進(jìn)行多個(gè)產(chǎn)品或多個(gè)批次的生產(chǎn)操作，但產(chǎn)品已密封的培養操作除外；

(三)     采用密閉設備、管路在多條生產(chǎn)線(xiàn)上同時(shí)生產(chǎn)同一品種的多個(gè)批次時(shí)，應當采取有效措施規范人員、物料和廢棄物的流向；

(四)     密閉設備、管路發(fā)生意外的開(kāi)啟或泄漏，應當基于風(fēng)險評估制定并采取有效的應急措施；

(五)     在密閉條件下進(jìn)行細胞培養的，同一培養箱內可同時(shí)培養和保存不同品種、不同批次的產(chǎn)品，但應當采取有效措施避免混淆；在非密閉條件下進(jìn)行細胞培養的，同一培養箱只可培養和保存同一批次的產(chǎn)品。

微生物污染的處理

應當制定監測各生產(chǎn)工序微生物污染的操作規程，并規定所采取的措施，包括評估微生物污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定消除污染并可恢復正常生產(chǎn)的條件。處理被污染的產(chǎn)品或物料時(shí)，應當對生產(chǎn)過(guò)程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒別，必要時(shí)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。應當保存生產(chǎn)中所有微生物污染和處理的記錄。

生產(chǎn)中混淆和差錯的防控

細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中應當采取措施盡可能防止混淆和差錯，如：

(一)     生產(chǎn)過(guò)程中的供體材料和產(chǎn)品都應當有正確的標識，低溫保存的產(chǎn)品也應當有標識；

(二)     供體材料和產(chǎn)品的標識信息中應當有可識別供體的具有唯一性的編號（或代碼）；

(三)     生產(chǎn)前應當仔細核對供體材料和產(chǎn)品的標識信息，尤其是用于識別供體的具有唯一性的編號（或代碼），核對應有記錄；

(四)     生產(chǎn)過(guò)程中需對產(chǎn)品標識的，應當確認所標識信息的正確性，并與供體材料上用于識別供體的具有唯一性的編號（或代碼）一致，確認應有記錄。

及時(shí)目檢

細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用包裝容器及其連接容器（如有）應當在使用前和灌裝后立即進(jìn)行目檢，以確定是否有損壞或污染跡象。

一次性耗材

直接接觸細胞治療產(chǎn)品的無(wú)菌耗材應當盡可能使用一次性材料。

中間品轉運

生產(chǎn)過(guò)程中的中間產(chǎn)品和物料的轉運有特殊要求的，如溫度，應當對轉運條件有明確的規定，并有相應的轉運記錄。

關(guān)鍵點(diǎn)

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留樣

無(wú)法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產(chǎn)品留樣，留樣包裝、留樣保存條件及留樣期限應當滿(mǎn)足留樣的目的和要求。

因滿(mǎn)足臨床必需而無(wú)法留樣的，應當在批記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現成品標簽的完整信息。

產(chǎn)品放行前質(zhì)量評價(jià)

細胞治療產(chǎn)品放行前的質(zhì)量評價(jià)應當確認每批產(chǎn)品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。

有條件放行產(chǎn)品

發(fā)生危及患者生命的緊急情況而必須提供檢驗結果未達到放行質(zhì)量標準的產(chǎn)品時(shí)，企業(yè)應當聯(lián)系醫療機構，獲得醫療機構書(shū)面同意和患者的知情同意書(shū)，并經(jīng)企業(yè)專(zhuān)人醫學(xué)評價(jià)，認為患者用藥的受益大于風(fēng)險，且產(chǎn)品的安全性指標符合放行質(zhì)量標準的，可有條件放行該批產(chǎn)品。

有條件放行批次產(chǎn)品的醫療機構書(shū)面同意、患者的知情同意書(shū)和企業(yè)醫學(xué)評價(jià)，以及放行后可能增加的額外檢驗記錄和報告，均應當納入該批記錄中。

企業(yè)應當將有條件放行批次產(chǎn)品的質(zhì)量情況、醫療機構的評估情況和患者用藥后的情況，按年度書(shū)面報告給省級藥品監督管理部門(mén)。

記錄保存

細胞治療產(chǎn)品的批記錄應當至少保存至產(chǎn)品有效期后五年。

采用異體供體材料生產(chǎn)的細胞治療產(chǎn)品，其批記錄應當長(cháng)期保存。

不合格品和過(guò)期留樣產(chǎn)品的處理

應當建立安全、有效處理不合格供體材料、中間產(chǎn)品、成品、過(guò)期留樣樣品的操作規程，處理應當有記錄。

質(zhì)量缺陷的處理

企業(yè)獲知細胞治療產(chǎn)品在運輸和使用過(guò)程中發(fā)現有質(zhì)量缺陷，如包裝袋破損、標簽信息錯誤和脫落，或者產(chǎn)品溫度在運輸過(guò)程中超標，應當立即啟動(dòng)應急處理并展開(kāi)調查，相關(guān)應急處理和調查應當有記錄和報告。必要時(shí)還應當啟動(dòng)產(chǎn)品召回。

有質(zhì)量缺陷但不涉及安全性指標的產(chǎn)品，如仍需臨床使用，應參照第三十七條執行。

關(guān)鍵點(diǎn)

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產(chǎn)品追溯系統

企業(yè)應當建立產(chǎn)品標識和追溯系統，確保產(chǎn)品在供體材料接收、運輸、生產(chǎn)和使用全過(guò)程中，來(lái)源于不同供體的產(chǎn)品不會(huì )發(fā)生混淆、差錯，且可以追溯。

該系統宜采用經(jīng)驗證的計算機化系統，應當可以實(shí)現對產(chǎn)品的雙向追溯，包括從供體材料接收、運輸、生產(chǎn)、檢驗和放行，直至成品運輸和使用的全過(guò)程。

唯一供體編號

企業(yè)應當對每一個(gè)供體編制具有唯一性的編號（或代碼），用于標識供體材料和產(chǎn)品。

書(shū)面操作規程

企業(yè)應當建立書(shū)面操作規程，規定供體材料和產(chǎn)品在接收、運輸、生產(chǎn)、檢驗、放行、發(fā)放過(guò)程中正確標識與核對標識信息的操作和記錄，確保可識別供體且具有唯一性的編號（或代碼）不會(huì )發(fā)生標識錯誤或遺漏，且具有可追溯性。

信息交流

企業(yè)應當與醫療機構建立信息交流機制，及時(shí)交流供體材料采集、產(chǎn)品使用及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵信息等，必要時(shí)采取相應的措施。