胃癌，作為我國(guó)發(fā)病與死亡率雙高的惡性腫瘤，長(zhǎng)期以來(lái)治療手段有限，尤其對(duì)于HER2陰性患者，化療與免疫治療效果不盡如人意，中位生存期僅約一年。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的深入，CLDN18.2靶點(diǎn)逐漸成為胃癌治療的新焦點(diǎn)。在2025年ESMO大會(huì)上，科倫博泰研發(fā)的CLDN18.2 ADC藥物SKB315首次公布臨床數(shù)據(jù)，展現(xiàn)出優(yōu)異的療效與安全性，為晚期胃癌患者帶來(lái)了新的曙光。
CLDN18.2
隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，CLDN18.2 作為一個(gè)新興的靶點(diǎn)，逐漸進(jìn)入人們的視野。在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，特別是在胃癌、胰腺癌（50%-70%）、膽管癌（60%-80%）等多種惡性腫瘤組織中，CLDN18.2 呈現(xiàn)出高表達(dá)的特性。更關(guān)鍵的是，癌細(xì)胞組織間隙的松散結(jié)構(gòu)使 CLDN18.2 暴露于細(xì)胞表面，提高了抗體治療的可及性，這一特性使其成為理想的腫瘤治療靶點(diǎn)。
據(jù) NextPharma 數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，全球在研的 CLDN18.2 相關(guān)項(xiàng)目多達(dá) 86 個(gè)，其中國(guó)產(chǎn)管線(xiàn)比例超 80%，顯示出該靶點(diǎn)在全球范圍內(nèi)受到的高度關(guān)注。目前，該靶點(diǎn)唯一上市產(chǎn)品為安斯泰來(lái)的佐妥昔單抗（Zolbetuximab），于 2024 年先后在日本、歐洲和美國(guó)獲批上市，并于 2024 年 12 月 31 日在中國(guó)獲批，用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陰性 / CLDN18.2 陽(yáng)性胃或胃食管交界處腺癌成人患者的一線(xiàn)治療。佐妥昔單抗的獲批，不僅為胃癌患者帶來(lái)了新的治療選擇，也標(biāo)志著 CLDN18.2 靶點(diǎn)在腫瘤治療領(lǐng)域的重要地位得到了進(jìn)一步確認(rèn)。
SKB315療效與安全性雙優(yōu)
在今年 10 月的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，科倫博泰首次公布了 CLDN18.2 ADC 藥物 SKB315 的 1 期臨床數(shù)據(jù)，引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。該研究針對(duì)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤（包括 GC/GEJC）患者展開(kāi)，為評(píng)估 SKB315 的療效與安全性提供了關(guān)鍵依據(jù)。
截至 2025 年 2 月 10 日，研究共入組 73 例患者，采用了兩種不同的給藥方案：17 例接受劑量為 0.3 - 3.6 mg/kg 每三周一次方案，56 例接受劑量為 3.6 - 6.0 mg/kg 每?jī)芍芤淮畏桨?。在安全性方面，≥3 級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為 39.7%，主要表現(xiàn)為血液學(xué)不良反應(yīng)，如貧血、白細(xì)胞減少等，但未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，這表明 SKB315 的整體安全性可控，患者能夠較好地耐受治療。
在療效評(píng)估上，研究聚焦于 32 例可評(píng)估的 CLDN18.2 陽(yáng)性（H 評(píng)分≥80）GC/GEJC 患者。這些患者病情復(fù)雜，其中 59.4% 接受過(guò)≥2 線(xiàn)治療，71.9% 接受過(guò)免疫治療，中位隨訪時(shí)間為 9.3 個(gè)月。即便在如此嚴(yán)峻的治療背景下，SKB315 仍展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性。在 5.4 mg/kg 劑量組，ORR 進(jìn)一步提升至 41.7%，DCR 高達(dá) 91.7%，顯示出隨著劑量增加，藥物療效有進(jìn)一步提升的趨勢(shì)。
這些數(shù)據(jù)充分表明，SKB315 在多線(xiàn)治療失敗的晚期 GC/GEJC 患者中，仍能發(fā)揮明確的治療作用，為這部分患者帶來(lái)了新的希望。其優(yōu)異的 “療效 - 安全性” 平衡，為后續(xù)開(kāi)展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)和進(jìn)一步的藥物開(kāi)發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，也使得 SKB315 在眾多 CLDN18.2 ADC 藥物中嶄露頭角，成為該領(lǐng)域的有力競(jìng)爭(zhēng)者。
群雄逐鹿：CLDN18.2 ADC 賽道競(jìng)爭(zhēng)格局
隨著 CLDN18.2 靶點(diǎn)在腫瘤治療領(lǐng)域的重要性日益凸顯，針對(duì)該靶點(diǎn)的 ADC 藥物研發(fā)也進(jìn)入了白熱化階段。目前，國(guó)內(nèi)已有多款 CLDN18.2 ADC 藥物進(jìn)入 3 期臨床，形成了激烈的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。
信達(dá)生物的 IBI343 在今年 7 月披露的 1 期研究結(jié)果顯示，在治療 CLDN18.2 陽(yáng)性（≥75% 腫瘤細(xì)胞，IHC≥2+）晚期 GC/GEJC 患者時(shí)，6mg/kg 劑量組的 ORR 為 32.3%，DCR 為 90.3%，mPFS 為 5.5 個(gè)月，OS 尚未成熟，目前為 10.8 個(gè)月；8mg/kg 劑量組的 ORR 為 47.1%，DCR 為 88.2%，mPFS 為 6.8 個(gè)月，mOS 未達(dá)到 。然而，其≥3 級(jí) TRAEs 發(fā)生率為 52.6%，在安全性方面有待進(jìn)一步優(yōu)化。
恒瑞醫(yī)藥的 SHR-A1904 在晚期 GC/GEJC 患者中的研究顯示，6.0 mg/kg 及 8.0 mg/kg 劑量組 ORR 分別為 24.2% 和 25.0%；mPFS 分別達(dá) 5.6 個(gè)月和 5.8 個(gè)月。在 CLDN18.2 中高表達(dá)的患者中，6.0 mg/kg 及 8.0 mg/kg 劑量組 ORR 分別為 26.7%、26.5%，DoR 分別為未達(dá)到和 8.1 個(gè)月 。安全性方面，62.1% 的患者發(fā)生≥3 級(jí) TRAEs，盡管無(wú)治療相關(guān)性死亡，但較高的不良反應(yīng)發(fā)生率仍需關(guān)注。
禮新醫(yī)藥在去年 ASCO 會(huì)議上匯報(bào)的 LM-302 的 1/2 期臨床數(shù)據(jù)表明，在 36 例 2L 及以上 CLDN18.2 陽(yáng)性（≥50% 腫瘤細(xì)胞，IHC≥2+）晚期 GC/GEJC 患者中，ORR 為 30.6%，DCR 為 75.0%，mPFS 為 7.16 個(gè)月，mOS 未達(dá)到，安全性可控 。雖然安全性表現(xiàn)良好，但在療效指標(biāo)上與部分競(jìng)品相比，缺乏明顯優(yōu)勢(shì)。
樂(lè)普生物、康諾亞和阿斯利康共同開(kāi)發(fā)的 CMG901/AZD0901，在最終確定的推薦劑量 2.2 mg/kg 下，治療 89 例 CLDN18.2 陽(yáng)性（≥20% 腫瘤細(xì)胞，IHC≥2+）晚期 GC/GEJC 患者的 ORR 為 48%，DCR 為 71%，mPFS 為 4.8 個(gè)月，mOS 為 11.8 個(gè)月 。
在 ADC 藥物競(jìng)爭(zhēng)激烈的同時(shí)，業(yè)內(nèi)對(duì) CLDN18.2 靶點(diǎn)的探索也延伸至雙抗領(lǐng)域。信達(dá)生物的 CLDN18.2/CD3 雙抗 IBI389，治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的 CLDN18.2 陽(yáng)性晚期 GC/GEJC 患者時(shí)，≥10μg/kg 劑量組患者的 ORR 為 30.8%，DCR 為 73.1%，mPFS 為 3.5 個(gè)月 。安斯泰來(lái)開(kāi)發(fā)的 CLDN18.2/CD3 雙抗 ASP2138，在治療晚期 GC/GEJC 患者的 1/1b 期數(shù)據(jù)顯示，在 36 例 GC/GEJC 患者中（IHC 染色≥1+，接受 ASP2138 ≥420 μg 劑量治療），未經(jīng)確認(rèn)的 DCR 為 41.7% 。從初步療效數(shù)據(jù)來(lái)看，ADC 藥物在整體療效上相對(duì)雙抗更具優(yōu)勢(shì)，而在安全性上，兩類(lèi)產(chǎn)品沒(méi)有明顯差距。
SKB315 的差異化設(shè)計(jì)：為何能 “減毒增效”？
SKB315 選用了新型、中度細(xì)胞毒性的 TOPO1 抑制劑作為有效載荷。這種抑制劑相較于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，具有更精準(zhǔn)的作用機(jī)制，能夠在有效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。通過(guò)與內(nèi)部開(kāi)發(fā)的人源化靶向 CLDN18.2 抗體偶聯(lián)，TOPO1 抑制劑得以精準(zhǔn)地遞送至腫瘤細(xì)胞，提高了治療的靶向性。
在偶聯(lián)技術(shù)上，SKB315 采用了高藥物抗體比（DAR 值）以及不可逆的半胱氨酸偶聯(lián)方式。高 DAR 值使得每個(gè)抗體分子能夠攜帶更多的藥物分子，增強(qiáng)了藥物的抗腫瘤活性。而不可逆的半胱氨酸偶聯(lián)則保證了藥物在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，減少了藥物的提前釋放，降低了對(duì)正常組織的毒副作用 。
SKB315 還配備了 pH 敏感的可裂解連接子。這種連接子能夠在腫瘤細(xì)胞的酸性微環(huán)境中特異性地裂解，釋放出有效載荷，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向釋放。在正常生理環(huán)境下，連接子保持穩(wěn)定，避免了藥物的非特異性釋放。一旦進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的溶酶體或細(xì)胞外的酸性腫瘤微環(huán)境，連接子迅速裂解，釋放出 TOPO1 抑制劑，發(fā)揮其細(xì)胞殺傷作用。這種靶向釋放機(jī)制不僅提高了藥物的療效，還進(jìn)一步降低了對(duì)正常組織的毒性。
臨床前研究充分驗(yàn)證了 SKB315 的優(yōu)勢(shì)。在親和力方面，頭對(duì)頭的體外研究表明，SKB315 在多個(gè)癌癥細(xì)胞系中展現(xiàn)出與佐妥昔單抗（Zolbetuximab）相當(dāng)?shù)?CLDN18.2 特異性和親和力，這意味著它能夠有效地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的 CLDN18.2 靶點(diǎn) 。在增殖抑制實(shí)驗(yàn)中，SKB315 表現(xiàn)出更高的增殖抑制作用，能夠更有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。
總結(jié)
SKB315的首次亮相，不僅標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)CLDN18.2 ADC藥物正式躋身全球競(jìng)爭(zhēng)舞臺(tái)，更讓我們看到了晚期胃癌治療的新希望。其在療效與安全性之間的出色平衡，以及對(duì)多線(xiàn)治療失敗患者仍能帶來(lái)顯著生存獲益的潛力，令人鼓舞。未來(lái)，隨著聯(lián)合免疫治療、跨癌種拓展等臨床研究的推進(jìn)，SKB315有望與科倫博泰的TROP2 ADC等產(chǎn)品形成協(xié)同，進(jìn)一步鞏固中國(guó)創(chuàng)新藥在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的話(huà)語(yǔ)權(quán)。
信息來(lái)源：科倫博泰官網(wǎng)；CSCO胃癌診療指南2024
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