炎癥性腸?。↖BD）領(lǐng)域長期以來面臨治療響應不足與疾病修飾能力有限的挑戰(zhàn)。隨著TL1A靶點的崛起，一場圍繞下一代IBD藥物的競爭全面開啟。
近期，默沙東宣布其針對TL1A靶點的在研單克隆抗體tulisokibart（MK-7240）已同步啟動三項IIb期臨床試驗，旨在評估該藥物在三種免疫介導炎癥性疾病中的治療潛力。
值得一提的是，目前全球尚無TL1A靶向藥物獲批上市，但MNC通過頻繁的并購與合作加速布局，已逐漸形成了以羅氏、默沙東和賽諾菲為核心的第一競爭梯隊。
制藥巨頭，決戰(zhàn)開啟！
01.TL1A崛起
IBD作為一種慢性、免疫介導的胃腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）（圖1），其臨床表現(xiàn)復雜，常伴隨腹瀉、便血、腹痛及體重減輕等癥狀，且易引發(fā)腸外并發(fā)癥及腸道纖維化、狹窄等結(jié)構(gòu)性損傷，疾病負擔顯著。
目前全球適用于生物制劑治療的中重度IBD患者規(guī)模龐大，僅美國及歐洲五國患者總數(shù)已達約230萬人，與特應性皮炎和銀屑病患者體量相當。
IBD病程呈復發(fā)-緩解交替，傳統(tǒng)治療目標雖已從臨床癥狀緩解逐步提升至內(nèi)鏡及組織學愈合，但現(xiàn)有治療方案仍存在起效緩慢、緩解深度不足、原發(fā)或繼發(fā)性失效等普遍問題。
圖1 兩類炎癥性腸病的炎癥區(qū)域
圖片來源：財通證券研報
全球IBD藥物市場規(guī)模已超過200億美元，預計至2028年將增長至約280億美元。當前市場高度集中，由腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）如英夫利西單抗和阿達木單抗、白細胞介素抑制劑如烏司奴單抗以及整合素抑制劑維得利珠單抗等主導，四款藥物合計占據(jù)全球75%的市場份額。盡管這些生物制劑和小分子藥物在臨床中廣泛應用，仍有約半數(shù)患者面臨療效不足或失效的困境，IBD領(lǐng)域亟需更具突破性的治療策略與新型靶點。
在此背景下，腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）迅速崛起，成為IBD研發(fā)領(lǐng)域中最受關(guān)注的新興靶點之一。TL1A屬于TNF超家族成員，主要由抗原呈遞細胞、T細胞及內(nèi)皮細胞激活后表達，并與其受體DR3結(jié)合，后者高表達于Th1、Th17、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）及第三型固有淋巴細胞（ILC3）等免疫細胞群體。TL1A-DR3信號通路的激活可顯著增強促炎性免疫反應，并進一步推動纖維化進程與血管生成。
TL1A靶點的核心價值在于其兼具“抗炎+抗纖維化”的雙重功能。突破傳統(tǒng)IBD藥物僅控制炎癥的局限性，通過抑制纖維化實現(xiàn)疾病修飾，逆轉(zhuǎn)病程。同時可溶性的TL1A水平與疾病的活動度相關(guān)，也作為IBD等疾病的預測性生物標志物。
02.MNC青睞
近年來，MNC聚焦于TL1A領(lǐng)域的布局明顯加大，自2023年起，該領(lǐng)域已成為全球醫(yī)藥交易的活躍板塊之一。
表1 2023-2025年TL1A領(lǐng)域授權(quán)交易匯總
數(shù)據(jù)來源：公開資料整理
這一輪交易浪潮的起點可追溯至2023年4月，默沙東以108億美元收購Prometheus Biosciences，獲得其處于III期臨床階段的TL1A單抗Tulisokibart。該筆交易不僅金額巨大，更打破了自免領(lǐng)域的并購紀錄，正式拉開TL1A“爭奪戰(zhàn)”的序幕。
緊隨其后，羅氏于同年7月以71億美元收購Roivant Sciences旗下Telavant，獲得TL1A抗體RVT-3101在美國和日本的權(quán)益，并同時取得一款處于早期臨床的p40/TL1A雙特異性抗體，進一步擴展了其在IBD領(lǐng)域的布局深度。
除上述兩大交易外，其他MNC也通過BD介入這一領(lǐng)域。
2023年10月，賽諾菲與梯瓦制藥達成協(xié)議，以首付5億美元及最高10億美元里程碑款項引進TL1A單抗Duvakitug（TEV-574），該藥在IIb期臨床試驗中已顯示優(yōu)于安慰劑的療效，表現(xiàn)出“BIC”潛力。
此后賽諾菲繼續(xù)加碼，于2025年4月斥資18.45億美元與Earendil Labs達成合作，引進兩款TL1A雙抗藥物HXN-1002與HXN-1003，強化其在IBD領(lǐng)域的產(chǎn)品組合。
與此同時，艾伯維于2024年6月以總額17.1億美元引進明濟生物的TL1A單抗FG-M701，該藥物通過工程化改造實現(xiàn)了更高療效和更低的給藥頻率，被視為下一代優(yōu)勢品種。
TL1A領(lǐng)域的交易呈現(xiàn)出“超前布局、搶占先機”的趨勢，MNC不僅關(guān)注已進入中后期臨床的資產(chǎn)，也積極鎖定仍處于早期甚至臨床前階段的雙抗或優(yōu)化資產(chǎn)，試圖在TL1A領(lǐng)域占據(jù)有利位置。
03.全球競爭格局
目前全球尚無TL1A靶向藥物獲批上市，但MNC已通過頻繁的并購與合作加速布局，形成了以羅氏、默沙東和賽諾菲為核心的第一競爭梯隊，多款候選藥物正推動該靶點從研發(fā)熱潮向未來市場爆發(fā)過渡（圖2）。
圖2 TL1A全球競爭格局
圖片來源：Sleuth Insights
默沙東的tulisokibart（MK-7240）是這一領(lǐng)域的領(lǐng)跑者之一。該公司于2023年4月以高達108億美元收購Prometheus Biosciences，一舉獲得該核心資產(chǎn)。其二期臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出顯著療效：在中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者中，第12周臨床緩解率高達26%；在克羅恩病（CD）患者中也達到49%的臨床緩解率?；谶@些積極結(jié)果，默沙東已于2024年6月同步啟動針對UC和CD的兩項三期臨床試驗。
緊隨其后的是羅氏的RG6631（RVT-3101）。羅氏在2023年10月以71億美元首付款加里程碑付款的交易，從Telavant手中獲得該藥物在美日市場的權(quán)益。其二期研究TUSCANY-2顯示，在中重度UC患者中，不同劑量組第14周的臨床緩解率均超過30%。其針對UC的三期研究于2024年9月啟動，預計2027年提交上市申請；針對CD的三期研究將于2025年3月啟動，預計2028年遞交申請。羅氏對其市場前景極為樂觀，在2024年投資者日上給出了超過30億瑞士法郎的峰值銷售預測。
此外，賽諾菲則通過合作模式切入競爭，于2023年10月與Teva達成協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化Duvakitug（TEV-48574）。其二期RELIEVE研究數(shù)據(jù)亮眼，在UC患者中，高劑量組第14周臨床緩解率高達48%；在CD患者中，內(nèi)鏡響應率也達到48%。賽諾菲也于9月底啟動了Duvakitug的4項三期研究。
除第一梯隊外，Xencor公司自主研發(fā)的XmAb-942憑借其Xtend Fc技術(shù)平臺，實現(xiàn)了長達71天的半衰期，有望支持每12周一次的皮下給藥，顯著提升患者便利性，其二期研究已經(jīng)啟動。
此外，艾伯維也通過license-in入場，于2024年6月與中國公司明濟生物達成協(xié)議，以1.5億美元首付款獲取其臨床前候選藥物FG-M701的全球權(quán)益，該分子據(jù)稱在半衰期和給藥間隔方面具有進一步優(yōu)化潛力。
結(jié)語：默沙東、羅氏、賽諾菲等巨頭已攜多款候選藥物進入III期階段。TL1A正在成為IBD領(lǐng)域真正的“破局者”。
參考資料
[1]Targeting TL1A and DR3:the new frontier of anti-cytokine therapy in IBD.
[2]The epidemiology of inflammatory bowel disease:East meets West.
[3]The four epidemiological stages in the global evolution of inflammatory bowel disease.
[4]Landscape and predictions of inflammatory bowel disease in China:China will enter the Compounding Prevalence stage around 2030.
[5]中信建投證券、國信證券、財通證券研報、各種公開資料等
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
