9月19日，美國FDA正式批準(zhǔn)了默沙東旗下Keytruda Qlex（帕博利珠單抗與berahyaluronidase alfa的皮下注射療法）上市。
圖源：FDA官網(wǎng)
此次批準(zhǔn)覆蓋了Keytruda靜脈輸注制劑所有已獲批的實(shí)體瘤適應(yīng)癥，適用人群包括成人及12歲以上的兒童患者。這意味著全球最暢銷的癌癥免疫療法迎來給藥方式的重大變革：從此前的每次30分鐘靜脈輸注，轉(zhuǎn)變?yōu)閮H需約2分鐘完成的皮下注射。
其實(shí)早在今年6月，該皮下劑型就已在中國申報(bào)上市，成為國內(nèi)首 款申報(bào)上市的皮下注射PD-1抗體。行業(yè)預(yù)測，它有望在2026年獲批，這將是中國癌癥治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。
技術(shù)突破：從靜脈到皮下
Keytruda Qlex是一種全新配方，將Keytruda與由Alteogen公司開發(fā)的透明質(zhì)酸酶變體berahyaluronidase alfa（ALT-B4）相結(jié)合。這種組合讓大體積的單抗藥物能通過皮下注射迅速分散和吸收，成功突破了單抗藥物傳統(tǒng)上必須靜脈輸注的技術(shù)限制。
FDA的批準(zhǔn)主要基于一項(xiàng)代號(hào)為MK-3475A-D77的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。該研究納入377例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，所有患者均無EGFR、ALK或ROS1基因變異?；颊甙?:1隨機(jī)分組，分別接受每六周一次皮下注射Keytruda Qlex聯(lián)合化療，或每六周一次靜脈Keytruda聯(lián)合化療。
結(jié)果顯示，皮下注射與靜脈給藥的藥代動(dòng)力學(xué)暴露水平相當(dāng)，達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)。療效方面，兩組高度一致：皮下組客觀緩解率（ORR）為45%，靜脈組為42%；無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均無顯著差異。
安全性也同樣接近：皮下組與靜脈組的3級(jí)以上不良事件發(fā)生率分別為47%和47.6%，未出現(xiàn)新的安全風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。
患者受益：治療更便捷
Keytruda皮下注射劑的最大優(yōu)勢在于極大地提升了治療便利性。它可由醫(yī)療專業(yè)人員在多種場景下進(jìn)行給藥，從輸注中心到醫(yī)生辦公室或當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)診所，為患者提供了更靈活的治療場所選擇。
Keytruda Qlex的給藥方案具有靈活性：可每三周一次，在一分鐘內(nèi)完成給藥，或每六周一次，兩分鐘內(nèi)完成給藥，所需時(shí)間顯著短于30分鐘靜脈輸注的Keytruda。同時(shí)，它還提供大腿或腹部作為注射部位選擇（需避開肚臍周圍5厘米區(qū)域）。
研究數(shù)據(jù)表明，與靜脈注射Keytruda相比，皮下注射帕博利珠單抗使患者在椅旁的停留時(shí)間分別減少了49.7%（59.0分鐘 vs 117.2分鐘），在治療室的停留時(shí)間減少了47.4%（周平均：66.7分鐘 vs 126.9分鐘）。
醫(yī)護(hù)人員在治療準(zhǔn)備、給藥過程和患者監(jiān)護(hù)上的總活動(dòng)時(shí)間減少了45.7%（周平均：14.0分鐘 vs 25.8分鐘）。這對(duì)于無需留置輸液港或存在靜脈通路困難的患者尤為有益，可大大簡化治療流程。
對(duì)患者來說，這種治療時(shí)間的縮短意味著更少的誤工時(shí)間、更低的交通成本以及更能融入正常生活的治療體驗(yàn)。癌癥治療正在從一種需要專門安排時(shí)間的“大事件”，轉(zhuǎn)變?yōu)楦尤粘；尼t(yī)療管理。
應(yīng)對(duì)專利懸崖的戰(zhàn)略布局
從商業(yè)角度看，皮下制劑的推出也是默沙東應(yīng)對(duì)Keytruda專利到期的重要策略。Keytruda是全球最暢銷的處方藥，2024年銷售額達(dá)294.82億美元，但其核心專利將在2028年到期，屆時(shí)將面臨生物類似藥的激烈競爭。
通過新的給藥技術(shù)、設(shè)備和制劑專利，默沙東希望在原研藥生命周期末端建立起新的壁壘，相比只能提供靜脈輸注的生物類似藥，更便捷的皮下劑型仍具備明顯競爭力。
不過，默沙東也面臨知識(shí)產(chǎn)權(quán)挑戰(zhàn)。2024年，透明質(zhì)酸酶技術(shù)龍頭Halozyme指控其專利侵權(quán)，要求收取銷售額3%-7%的權(quán)利金，否則可能申請(qǐng)禁售令。這場糾紛的結(jié)果將直接影響K藥皮下制劑的市場表現(xiàn)。
全球與中國的皮下PD-1/L1競爭加速
在全球范圍內(nèi)，皮下注射PD-1/L1藥物的競爭正在加速。截至2025年9月，全球已有四款皮下PD-(L)1藥物獲批上市，分別是：康寧杰瑞/思路迪/先聲藥業(yè)的恩沃利單抗（PD-L1）、羅氏的阿替利珠單抗皮下制劑（PD-L1）、百時(shí)美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗（Opdivo）皮下制劑，以及默沙東剛剛獲FDA批準(zhǔn)的帕博利珠單抗（Keytruda）皮下制劑（PD-1）。
國內(nèi)企業(yè)也在積極布局這一前沿領(lǐng)域。君實(shí)生物的特瑞普利單抗皮下制劑已進(jìn)入III期臨床階段，信達(dá)生物開發(fā)了一種創(chuàng)新型的PD-1/IL-2α-bias雙抗融合蛋白藥物IBI363。該藥物針對(duì)亞洲患者中存在巨大未滿足需求的領(lǐng)域，已啟動(dòng)與Keytruda頭對(duì)頭的關(guān)鍵注冊研究，其首個(gè)全球III期臨床研究（MarsLight-11，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌）也于2025年8月獲FDA批準(zhǔn)開展。這標(biāo)志著中國創(chuàng)新藥企在實(shí)體瘤領(lǐng)域與國際巨頭展開的正面較量進(jìn)入了新的階段。
便捷性是否值得溢價(jià)？
從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看，皮下制劑確實(shí)能節(jié)省社會(huì)成本，減少醫(yī)院輸液資源占用，降低護(hù)理操作時(shí)間，甚至可將治療場景從醫(yī)院轉(zhuǎn)向社區(qū)。但問題是，藥企很可能會(huì)為這種便利性設(shè)定更高價(jià)格。
那么，“便利溢價(jià)”是否合理？醫(yī)保是否愿意買單？
尤其是在中國，醫(yī)保控費(fèi)壓力持續(xù)存在。新劑型若想被迅速接納，必須通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)論證，證明其不僅能提升患者體驗(yàn)，還能切實(shí)降低醫(yī)保基金支出。這一點(diǎn)，將是其在中國獲批后能否順利進(jìn)入醫(yī)保的關(guān)鍵。
目前，帕博利珠單抗已通過談判進(jìn)入2024年醫(yī)保目錄，覆蓋黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥，但2025年醫(yī)保目錄納入情況尚未明確。國內(nèi)100mg規(guī)格的K藥定價(jià)約17918元，按非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)方案（200mg/3周）計(jì)算，年治療費(fèi)用約43萬元。如果皮下劑型能證明可節(jié)約醫(yī)療資源，或?yàn)獒t(yī)保接受一定溢價(jià)提供理由。
中國市場：機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存
Keytruda皮下制劑在中國潛力巨大。中國癌癥患者基數(shù)大、優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源緊張，皮下注射有助于緩解三甲醫(yī)院輸液壓力，也便于下沉市場患者獲取先進(jìn)治療。
憑借臨床急需和境外數(shù)據(jù)支持，該藥在中國很可能通過優(yōu)先審評(píng)加速獲批，預(yù)計(jì)2026年落地。接下來的看點(diǎn)在于其市場策略：如何定價(jià)？能否進(jìn)入醫(yī)保？與靜脈劑型是替代還是互補(bǔ)關(guān)系？
另一方面，本土PD-1企業(yè)也不會(huì)坐視。雖然短期內(nèi)難以撼動(dòng)K藥地位，但它們可能快速跟進(jìn)皮下劑型研發(fā)，或憑借現(xiàn)有靜脈制劑的價(jià)格優(yōu)勢，在“便利”和“成本”之間提供另一種選擇。
值得一提的是，像信達(dá)生物的IBI363這類差異化產(chǎn)品也在嶄露頭角。其Ib期研究數(shù)據(jù)顯示，在89例晚期患者中客觀緩解率達(dá)到41.2%，6個(gè)月無進(jìn)展生存率62%，而三級(jí)以上不良反應(yīng)與PD-1單藥相當(dāng)，這或許代表了中國創(chuàng)新藥另一個(gè)突圍方向。
腫瘤免疫治療的下一站
Keytruda皮下注射劑的批準(zhǔn)，是腫瘤治療走向人性化、便捷化的重要標(biāo)志。未來，我們可能會(huì)看到更多抗體藥物轉(zhuǎn)向皮下給藥，甚至進(jìn)一步發(fā)展為家庭自我給藥系統(tǒng)，就像糖尿病患者使用胰島素那樣。屆時(shí)，癌癥治療更像是一種慢性病管理，患者能在更自主、更少干擾生活的方式下接受治療。
但這也伴隨新的挑戰(zhàn)：如何保證居家給藥安全？如何遠(yuǎn)程監(jiān)測不良反應(yīng)？醫(yī)療系統(tǒng)需配套相應(yīng)的監(jiān)管和培訓(xùn)機(jī)制。此外，隨著多個(gè)皮下制劑陸續(xù)問世，未來還需考慮這些藥物聯(lián)用的可能性，以及不同制劑之間的相容性和藥代動(dòng)力學(xué)互動(dòng)。
默沙東宣布，Keytruda皮下注射劑將于9月下旬在美國上市。中國市場也有望跟進(jìn)，預(yù)計(jì)2026年獲批。可以預(yù)見，隨著該劑型在全球更多地區(qū)獲批，腫瘤免疫治療正變得更便捷、更高效。
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