2025年7月1日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布了關于公開征求《細胞治療藥品藥學變更研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知。該指導原則所涵蓋的細胞治療藥品，是指從人體（包括自體與異體細胞）或人源細胞系獲取的細胞，經(jīng)過體外一系列精細操作后，再輸入或植入患者體內(nèi)。這一指導原則的發(fā)布，有效填補了國內(nèi)在自體CAR-T細胞藥品藥學變更研究技術要求方面的空白，標志著我國在細胞治療藥品監(jiān)管領域邁出了堅實的一步，為相關藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供了科學的規(guī)范依據(jù)。
一、自體CAR-T細胞藥品知多少？
CAR-T細胞是經(jīng)過基因修飾的T細胞，能識別并結合腫瘤細胞表面的特異性抗原，激活后可直接殺傷腫瘤細胞，還能釋放細胞因子募集其他免疫細胞共同殺傷腫瘤。隨著生物醫(yī)藥技術的發(fā)展，CAR-T細胞治療從理論走向現(xiàn)實，成為腫瘤治療的新手段，已獲得美國FDA、歐盟EMA、WHO等權威機構認可。
二、細胞治療藥品變更研究的特殊性
細胞治療藥品的變更研究需結合其生物學特性、生產(chǎn)工藝復雜性和技術發(fā)展動態(tài)，采取科學、前瞻性的策略，確保變更管理的嚴謹性和藥品質(zhì)量的一致性，細胞治療藥品的變更研究具有顯著的特殊性，主要體現(xiàn)在以下三個方面：
1.統(tǒng)籌性規(guī)劃與前瞻性計劃
由于細胞治療藥品的活性成分具有高度"個性化"和"異質(zhì)性"，生產(chǎn)工藝復雜且動態(tài)變化，工藝變更對細胞質(zhì)量的影響難以預測。相較于傳統(tǒng)生物制品，其生產(chǎn)物料、工藝、設備及分析方法的變更可能更大程度地影響藥品質(zhì)量。此外，細胞治療藥品的質(zhì)量分析技術受限，可比性研究可能不足以確認變更后的安全性和有效性，需結合新技術（如基因修飾、自動化生產(chǎn)）的風險評估。因此，建議在研發(fā)階段預判變更，制定前瞻性研究計劃，并在上市后結合持續(xù)改進需求統(tǒng)籌推進變更管理。
2.細胞樣品異質(zhì)性和稀缺性的研究策略
細胞治療藥品的質(zhì)量易受供者個體差異影響，自體細胞治療藥品的樣品稀缺，難以建立標準品/對照品。可比性研究需考慮供者差異、原材料變異性及工藝代表性，必要時采用健康供者樣品或相同供者來源的分裝細胞進行頭對頭研究。研究方法應結合統(tǒng)計學分析，合理設定批次數(shù)量，并關注關鍵生物學屬性和拓展表征屬性。
3.全生產(chǎn)流程變更風險評估及控制
細胞治療藥品的變更風險分析受限于現(xiàn)有科學認知和生產(chǎn)經(jīng)驗，如無菌控制變更可能直接影響微生物安全性，工藝變更可能永久改變細胞特性（如T細胞耗竭、干細胞分化能力）。此外，細胞對貯存和操作條件敏感，涉及儲存、運輸?shù)茸兏赡苡绊懛€(wěn)定性。因此，需基于科學理論和實驗數(shù)據(jù)全面評估風險，開展全過程可比性研究（原材料、中間產(chǎn)品、終產(chǎn)品質(zhì)量對比），并制定動態(tài)風險控制措施，確保變更后產(chǎn)品質(zhì)量可控。
三、自體細胞治療藥品上市后階段不同類別變更情形分析
自體細胞治療藥品因其復雜性與個體化特征，在上市后階段，變更管理是保障產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的重要環(huán)節(jié)。變更貫穿生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、原材料、檢測方法等多方面，不同變更帶來的風險與影響程度差異顯著。基于此，可將變更分為重大變更、中等變更、微小變更三大類別。以下將詳細列舉各風險等級變更的具體情形，以期為自體細胞治療藥品上市后變更管理提供清晰指引，確保變更在可控范圍內(nèi)進行，持續(xù)為患者提供高質(zhì)量的治療產(chǎn)品。
參考文獻：
CDE官網(wǎng)等
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