創(chuàng)造大“deal”的多種可能

       大藥企的“創(chuàng)新力”，在過去顯然被市場低估了。如果仔細(xì)研究不難發(fā)現(xiàn)，部分藥企手中的高潛力分子并不少。在BD成為趨勢的環(huán)境下，這些分子可能在不經(jīng)意間，帶來超預(yù)期的重磅交易。

       市場對于中國生物制藥關(guān)注度較高的原因也正是如此。其在研管線中多個后期分子具備FIC、BIC潛力，且多個處于爆發(fā)中的熱門領(lǐng)域，因此可能帶來大“deal”。

       · PDE3/4抑制劑TQC3721

       對于熟悉中國生物制藥的人而言，PDE3/4抑制劑TQC3721必定是關(guān)注焦點(diǎn)。

       去年6月26日，Verona研發(fā)的PDE3/PDE4雙靶點(diǎn)抑制劑 Ensifentrine 獲FDA批準(zhǔn)，用于治療慢性阻塞性肺疾病（COPD） 。這是近 20 年來，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的首 款COPD新藥，一舉打破該領(lǐng)域的長期沉寂，點(diǎn)燃了市場對COPD新藥的追逐熱情。

       COPD 臨床負(fù)擔(dān)沉重，患者群體規(guī)模龐大，全球患者數(shù)量超 5 億人，且治療手段有限，無疑是一片極具潛力的超級藍(lán)海市場。如今，隨著這一 “破冰者” 的出現(xiàn)，相關(guān) BD 預(yù)期正逐步升溫。

       TQC3721 亮點(diǎn)顯著。一方面，其研發(fā)進(jìn)度并不落后，6月10日，中國生物制藥宣布，用于治療 COPD 的 III 期注冊臨床研究已獲CDE許可，研發(fā)進(jìn)程位居全球第二。另一方面，它具備超越 Ensifentrine 的潛力。

       臨床前數(shù)據(jù)顯示，相較于 Ensifentrine，TQC3721 對 PDE3、PDE4 家族具有更強(qiáng)的選擇性和抑制性，這意味著 TQC3721 可能療效更佳，毒副作用更低。

       人體研究中，TQC3721是表現(xiàn)積極。在去年舉行的第34屆歐洲呼吸學(xué)會國際大會上，TQC3721兩篇壁報全部被本次大會收錄，其中一篇以最新重磅摘要（LBA）的形式入選，充分說明競爭潛力。

       而在臨床設(shè)計方面，TQC3721 可能覆蓋更廣泛的人群。COPD 具有高度異質(zhì)性，因此治療選擇較多。臨床上，初治患者大致可分為以下三類。Ensifentrine 的注冊臨床僅覆蓋了 Group A 組患者，而 TQC3721 的臨床設(shè)計則同時覆蓋了 Group A、B、E三組患者。

       更大的自信，意味著 TQC3721 擁有更廣泛的適用范圍，臨床價值與商業(yè)價值更高。再加上近幾年，全球自免資產(chǎn)一直受到MNC的重點(diǎn)關(guān)注，交易價格水漲船高，因此TQC3721達(dá)成big “deal”的可能性也就更大。

       · FGF21融合蛋白TQA2225

       同時，F(xiàn)GF21融合蛋白TQA2225的潛力，也是媲美TQC3721。因?yàn)?，TQA2225是MASH領(lǐng)域的熱門資產(chǎn)。眾所周知，MASH市場需求極為龐大和有效藥物稀缺。自從MASH藥物破冰之后，對于新機(jī)制藥物的追求變得火熱，而FGF21類藥物是最讓市場期待的。原因不難理解，F(xiàn)GF21類藥物在肝纖維化逆轉(zhuǎn)療效顯著，特別是更難體現(xiàn)效果的F3/F4級MASH患者上，均表現(xiàn)積極，這進(jìn)一步增加了想象力。

       海外藥企包括Akero等均披露了積極的早期數(shù)據(jù)，市值水漲船高。目前，Akero依靠FGF21類藥物的亮眼表現(xiàn)，市值超過40億美金；GSK在日前收購Boston Pharmaceuticals手中的一款FGF21類似物，出價達(dá)到20億美元。

       TQA2225采用了純 天然的人源FGF21作為活性形式，減少了可能存在的免疫原性，具有良好的安全性。此外，TQA2225利用特有的連接子平臺技術(shù)，在保留了人FGF21生物學(xué)基礎(chǔ)上，延長了FGF21的體內(nèi)半衰期，是全球第一款進(jìn)入臨床階段的全人源的長效FGF21融合蛋白。

       在國內(nèi)，TQA2225更是遙遙領(lǐng)先，其治療MASH的II期臨床試驗(yàn)入組完成，有望成為中國首個上市的FGF21融合蛋白。

       長效契合此類藥物的研發(fā)趨勢，再加上其進(jìn)度領(lǐng)先的優(yōu)勢，TQA2225必然值得高度關(guān)注。

       · 雙抗HER 2 ADC TQB2102

       DS8201驚人的戰(zhàn)斗力，帶火了整個HER2賽道，催生了BD土壤。2024年，DS8201全球銷售額已經(jīng)逼近40億美元，且仍在保持高速增長。而DS8201表現(xiàn)驚人的同時，其耐藥性問題和高比例間質(zhì)性肺炎現(xiàn)象，給后來者留下了超車的空間。

       TQB2102看起來就是一位潛在BIC分子。在技術(shù)方面，屬于當(dāng)前業(yè)界備受追捧的雙抗ADC路線：采用HER2雙表位設(shè)計，并搭配可裂解鏈接子和適宜DAR調(diào)控，有望做到療效和安全性的雙重升級。

       在今年的ASCO大會上，TQB2102引起了廣泛關(guān)注。根據(jù)公布的Ib期研究顯示，TQB2102帶來兩重驚喜：

       第一，在HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者中，展現(xiàn)出與DS-8201相當(dāng)甚至更優(yōu)的療效。在73例既往多線治療（中位4線）且標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的患者中，TQB2102治療組ORR 53.4%，DCR 86.3%，而在HR+亞組中顯示出潛在優(yōu)勢，ORR達(dá)66.7%。

       第二，在既往接受DS-8201或T-DM1等ADC治療的患者中，TQB2102仍顯示良好活性，ORR達(dá)到44.4%。

       同時，TQB2102安全性看起來更好，僅出現(xiàn)1例2級ILD（0.55%），發(fā)生率遠(yuǎn)低于同類藥物。上述結(jié)果，不僅意味著TQB2102能夠蠶食DS-8201市場，且形成互補(bǔ)，帶來確定性的雙重升級。

       另外，在當(dāng)前市場極為關(guān)注的新輔助治療領(lǐng)域，TQB2102也帶來了突出的表現(xiàn)。單藥用于HER2陽性乳腺癌新輔助治療時，單藥8周期組總病理完全緩解（tpCR）率達(dá)73.1%，其中6mg/kg劑量組tpCR率達(dá)76.9%，超越當(dāng)前化療聯(lián)合雙靶標(biāo)準(zhǔn)療法（56%-66%）及同類ADC藥物歷史數(shù)據(jù)，刷新臨床獲益天花板。

       看起來，TQB2102上限確實(shí)可能超過DS-8201，因此其帶來大交易的可能性并不低。

       · PD-1/TGF-β雙抗TQB2868

       在腫瘤領(lǐng)域，中國生物制藥的TQB2868也是一款對外BD的潛力分子。

       TQB2868是目前全球研發(fā)進(jìn)度最快的PD-1/TGF-β雙功能融合蛋白。6月11日，中國生物制藥宣布，TQB2868注射液聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊和化療，用于轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）一線治療方案，已獲得CDE批準(zhǔn)開展Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn)。

       該聯(lián)合方案有望成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺癌的首個一線治療方案，不僅進(jìn)度領(lǐng)先，并且效果值得期待。

       在今年的ASCO大會上，安羅替尼與PD-1/TGF-β雙功能融合蛋白TQB2868聯(lián)合方案一線治療mPDAC的Ⅱ期臨床研究初步數(shù)據(jù)驚艷：

       客觀緩解率（ORR）達(dá)63.9%，為AG化療方案歷史數(shù)據(jù)（23%-36%）的2-3倍；

       疾病控制率（DCR）達(dá)100%，是AG化療方案（62.3%）的1.6倍；

       中位無進(jìn)展生存期（mPFS）尚未達(dá)到，6個月PFS率達(dá)86%，是AG化療方案（43.2%）的2倍；

       中位生存期（mOS）尚未達(dá)到，預(yù)期有望超過1年。

       一直以來，胰腺癌都被稱之為“癌王”，凸顯了其治療之難，但意味著能夠有效突破的藥物價值之大。撐起Revolution近80億美金市值預(yù)期的核心之一，就是該公司pan KRAS抑制劑在胰腺癌中表現(xiàn)相對出色。

       如今，這一邏輯顯然也適用于TQB2868。

       · 口服BTK PROTAC TQB3019

       根據(jù)2024年財報，進(jìn)入臨床階段的腫瘤創(chuàng)新管線共有36個，包括3個處于NDA階段，8個處于臨床3期或注冊臨床，11個處于2期臨床。

中國生物制藥腫瘤重點(diǎn)管線（不完全統(tǒng)計）

       因此，除了后期管線之外，中國生物制藥的早期管線同樣是不容小覷的BD資源池。以進(jìn)入臨床階段的口服 BTK PROTAC TQB3019 為例。

       PROTAC 藥物無需與靶點(diǎn)蛋白長時間緊密結(jié)合，便能捕捉靶點(diǎn)蛋白并將其降解，這一特性攻克了藥物靶點(diǎn)不可成藥的難題；由于致病靶點(diǎn)被裂解，自然就不存在耐藥性的問題。也就是說，PROTAC 藥物有望直擊小分子藥物的兩大痛點(diǎn)。

       目前，已有成功案例出現(xiàn)，Arvinas 的 ER 降解劑 Vepdegestrant 取得了成功。盡管該臨床數(shù)據(jù)仍有提升空間，但卻證明了 PROTAC 技術(shù)的可行性，勢必會帶動 PROTAC 藥物領(lǐng)域的 BD 熱度。

       而TQB3019瞄準(zhǔn)了市場規(guī)模急劇擴(kuò)大的BTK抑制劑耐藥市場，若數(shù)據(jù)表現(xiàn)出色，必然會催生潛在的BD預(yù)期。

       · EGFR/c-Met ADC TQB6411

       早期管線中，除了TQB3019外，EGFR/c-Met ADC TQB6411也是一個高預(yù)期分子。

       雖然在過去，EGFR ADC不被市場重視，但過去幾年領(lǐng)跑者通過一系列的臨床數(shù)據(jù)，改變了市場認(rèn)知。目前，已經(jīng)證明的是，EGFR ADC對敏感突變型患者有效，并且對EGFR-TKI耐藥患者有效，可以成為EGFR-TKI強(qiáng)力互補(bǔ)。這一定位價值已經(jīng)不小，未來如果有更多優(yōu)秀分子的突破，與EGFR-TKI形成競爭也有可能。

       正因此，目前市場對于EGFR ADC的關(guān)注度在提升。此前，石藥集團(tuán)備受市場期待的重磅BD中，EGFR ADC就是其中一個可能帶來50億總額交易的品種。在該分子的預(yù)期催動下，石藥集團(tuán)今年漲幅已經(jīng)接近100%。

       EGFR ADC尚且如此，作為升級版本的雙抗ADC TQB6411或有更高的預(yù)期。畢竟，EGFR/c-Met雙抗的戰(zhàn)斗力，已經(jīng)被強(qiáng)生充分證明，大有挑戰(zhàn)EGFR-TKI臨床地位的勢頭。

       臨床前研究顯示TQB6411具有不錯的潛力。一方面，是明確的抗腫瘤作用機(jī)制，對EGFR、c-Met不同表達(dá)和耐藥的陽性細(xì)胞均有抑制腫瘤作用，符合ADC藥物的藥代動力學(xué)特性。另一方面，主要毒性反應(yīng)為靶點(diǎn)的藥理學(xué)作用和小分子毒素所致，毒性風(fēng)險可控，為后續(xù)開發(fā)提供更多可能。

       看起來，TQB6411是一個潛在大“deal”的選手。這充分反映出，中國生物制藥早期管線的質(zhì)地。

       當(dāng)然，中國生物制藥只是大藥企進(jìn)攻的縮影。手握諸多核心資產(chǎn)，意味著它們的價值不再被市場忽視是必然的。

估值重塑在路上！

       大藥企的價值徹底重估，沒有懸念。

       事實(shí)上，此前已經(jīng)在發(fā)生。中國生物制藥年初至今，在重磅BD預(yù)期出現(xiàn)之前，其股價漲幅已接近50%，且成交額持續(xù)放大，獲得更多資金認(rèn)可。

       原因不難理解，三大因素正在共振。

       其一，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在上演東升西落的邏輯。目前跨國公司手中首付款5000萬美元以上的BD，超過40%來自中國，中國資產(chǎn)持續(xù)受到認(rèn)可，推動醫(yī)藥資產(chǎn)價格重估。

       其二，部分大藥企，仍是價值洼地。而三生制藥案例的出現(xiàn)，推動市場重新審視大藥企。例如，中國生物制藥雖然收入與恒瑞醫(yī)藥接近，但市值只有后者的20%，甚至低于很多收入規(guī)模有限的biopharma。

       其三，在港股醫(yī)藥板塊估值修復(fù)的大背景下，機(jī)構(gòu)資金持續(xù)增配醫(yī)藥，pharma會受到更大的關(guān)注。畢竟biotech體量所能承載的資金是有限的，而pharma不僅承載量更大。

       而重磅BD的出現(xiàn)，必然會添一把火。

       對外BD，實(shí)際上可以類比為將部分管線資產(chǎn)證券化，價值從不被看見到被看見，實(shí)現(xiàn)“價值釋放”。

       而更重要的是，能夠優(yōu)化大藥企的資源配置。首先，核心管線的海外臨床，可以借助外部力量加速兌現(xiàn)；其次，BD資金可以投入更多“主線”的推進(jìn)，加速戰(zhàn)略布局落地的速度，而不單單是釋放單一管線的價值，帶來確定性升級。

       一次BD，推動企業(yè)從內(nèi)到外邏輯重構(gòu)。在未來繼續(xù)演繹的醫(yī)藥行情中，大藥企的爆發(fā)力，仍會繼續(xù)驚人。

       對于中國生物制藥而言，重回千億也可能只是開始！