CD47靶點的拐點，還要再等等。
6月30日，輝瑞宣布其從Trillium收購而來的CD47靶向藥物maplirpacept，在治療復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中的2期臨床，因患者招募困難而終止。
此前，來自Trillium的另一種抗CD47產品ontorpacept已悄然消失在輝瑞的管線中。
盡管輝瑞聲稱終止maplirpacept臨床的決定，并非基于任何安全性或有效性方面的擔憂，還將繼續(xù)研究在其他血癌中的應用。然而，這仍意味著，輝瑞2021年以22.6億美元收購Trillium，獲得的核心資產徹底受挫。
作為曾與吉利德、ALX oncology等CD47先驅、并駕齊驅的玩家，輝瑞的“撤退”無疑是對本就充滿爭議的CD47靶點的又一記重錘。
這個曾被寄予厚望的“明星靶點”，失敗早已不是新鮮事：吉利德旗下magrolimab的多項臨床試驗因安全性問題頻頻遇挫，ALXoncology的Evorpacept也因療效不足在早期研究中折戟……一連串的失利讓市場對CD47的前景充滿疑慮。
當然，盡管前路荊棘，但行業(yè)仍未放棄。就在輝瑞宣布終止試驗的同一天，復宏漢霖卻與HanchorBio簽署重大對外許可協(xié)議，加碼CD47領域。
一邊是巨頭退場的“寒意”，一邊是企業(yè)逆勢布局的“熱度”。這場圍繞CD47的研發(fā)博弈，正迎來最關鍵的審視時期。
22.6億美金布局遇冷
2021年，輝瑞以22.6億美元收購Trillium Therapeutics，將其CD47靶向藥物maplirpacept（TTI-622）和ontorpacept（TTI-621）收入囊中。這筆交易曾被視為輝瑞在免疫腫瘤領域的關鍵布局。
彼時CD47靶點所承載的期待，絲毫不遜色于PD-1。
作為一種廣泛表達于多種癌細胞表面的跨膜糖蛋白（尤其高表達于血液腫瘤中），CD47的“致癌機制”很明確。
一方面，它通過與巨噬細胞表面的信號調節(jié)蛋白（SIRPα）結合，釋放出“別吃我”信號，幫助腫瘤細胞逃逸吞噬。另一方面，CD47可與血小板反應蛋白-1（TSP-1）結合，抑制信號轉導并促進腫瘤細胞的增殖。
基于此，CD47成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤研究中的熱點。市場期待著，CD47作為免疫逃逸的關鍵靶點，能夠復制PD-1的成功。而Trillium的管線，則能夠幫助輝瑞在百億競賽中搶占先機。
第一代CD47藥物的嚴重臨床副作用主要是血液不良反應，包括紅細胞和血小板數量下降。為應對一代CD47藥物的安全性隱患，Trillium采用了降低CD47藥物與紅細胞結合能力的抗體差異化設計策略，以此避免對紅細胞的殺傷。
簡單來說，二者都是IgG Fc融合蛋白，ontorpacept的抗體亞型為IgG1，對CD47釋放的信號抑制作用強烈，主打復發(fā)/難治性DLBCL適應癥。
而maplirpacept則采用SIRPα-IgG4Fc融合蛋白設計，相對來說，減弱了Fc激活實現溫和吞噬。更關鍵的是，該分子經過工程化后對紅細胞親和性極低，理論上可避開貧血副作用。
正是這些差異化賣點，讓輝瑞決心豪擲重金收購Trillium，成為CD47先驅之一。
然而，2024年ontorpacept悄然從管線中消失。不久前，輝瑞又宣布maplirpacept因招募困難終止與來那度胺聯(lián)合治療r/r DLBCL的2期臨床。
值得注意的是，這項臨床于2023年8月啟動，目前僅入組6例患者，盡管輝瑞聲稱該決定并非基于任何安全性和/或有效性方面的擔憂，但是，考慮到DLBCL并非罕見病，作為最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型，患者群體并不小。加之輝瑞強大的臨床開發(fā)能力和資源，理論上，不應該存在招募困難的問題。
醫(yī)生和患者的顧慮，直指CD47靶點揮之不去的陰影，安全性危機。畢竟，這是目前CD47尚未逃開的魔咒。
接連折戟
輝瑞的“撤退”，再次凸顯CD47靶點的突圍難度。這個曾被視為新癌癥藥物希望的靶點，正被一連串失利籠罩。
輝瑞發(fā)布公告之前的4月份，ALX Oncology的evorpacept再次傳來失敗消息：其與K藥聯(lián)用治療晚期頭頸部鱗狀細胞癌的試驗中，未顯示出優(yōu)于K藥單藥的療效。
隨著evorpacept、maplirpacept的受挫，海外目前已無進入臨床2期的CD47單抗管線。
更早前，最受關注的是吉利德對其CD47抑制劑magrolimab的投入和放棄。
吉利德以49億美元高價收購Forty Seven，獲得了magrolimab。然而，在一項針對未經治療MDS的3期臨床中表現慘淡：263名接受magrolimab治療的患者中，有76.4%發(fā)生了≥3級TEAEs。更難以接受的是，magrolimab增加了患者的死亡風險（中位生存期15.9個月VS對照組18.6個月）。
這一結果也徹底暴露出CD47靶點的核心困境——毒性與療效的平衡，難以達成。
CD47抗體高親和力容易被“中和”，引發(fā)“抗原沉默”，因此治療需提高劑量。但CD47高表達于正常紅細胞，高劑量會帶來貧血、溶血等嚴重血液毒性問題。
輝瑞的maplirpacept雖通過SIRPα-IgG4融合蛋白嘗試減毒，但過度弱化結合力而使得療效不足，進而采用高劑量給藥。
臨床上，ontopacept和 maplirpacept的最大劑量分別為2 mg/kg和24 mg/kg。盡管臨床結果中maplirpacept導致的≥3級不良事件比ontorpacept更少，但還是有30%的血小板減少事件出現。
不過，輝瑞尚未完全放棄，仍在試圖挽救這一高價收購的資產。其表示maplirpacept仍在開展多發(fā)性骨髓瘤的1期臨床試驗，以及聯(lián)合Columvi（CD20×CD3）和 Gazyva（CD20）治療r/r DLBCL的1期臨床治療試驗。
堅守與新入局者
如同輝瑞一樣，盡管遭遇重重困難，ALX Oncology也未放棄。
作為少數能挺到現在的抑制劑，ALX Oncology的evorpacept已在多種適應癥上“排雷”。
早先ALX Oncology的evorpacept的適應癥選擇與吉利德一樣，首推MDS和AML。但對比阿扎胞苷（Azacitidine）單藥療效，evorpacept + Azacitidine聯(lián)用并沒有在MDS上取得顯著改善，基于此，AML這一適應癥也被迫放棄。
隨后evorpacept與K藥聯(lián)用，未能提高晚期頭頸部鱗狀細胞癌的客觀緩解率，意味著ALX Oncology的又一次嘗試失敗。
盡管如此，ALX Oncology仍在探索新的適應癥或藥物組合應用。從最新的研發(fā)匯報來看，公司已啟動兩項新的臨床實驗，包括聯(lián)合trastuzumab（靶向HER2）治療HER2陽性乳腺癌的2期臨床試驗ASPEN-Breast，以及聯(lián)合cetuximab（靶向EGFR）用于治療結直腸癌的1期臨床試驗ASPEN-CRC。
ALX Oncology選擇堅守的同時，還有藥企選擇新入局CD47。
就在輝瑞宣布終止臨床試驗的同一天，復宏漢霖宣布支付1000萬美元的首付款，以及總額高達1.92億美元的開發(fā)與注冊里程碑付款，獲得漢康生物CD47抑制劑HCB101在中國、東南亞特定國家及中東和北非地區(qū)特定國家的權益，以及在日本市場的優(yōu)先談判權。
復宏漢霖也并非盲目“下注”，除了出于對前CEO劉世高博士的信任，更多是看上了HCB101在血液安全性上的優(yōu)勢。
HCB101并非CD47單抗，而是SIRPα-Fc融合蛋白。從此前公布的1期臨床實驗結果來看，32例晚期實體瘤或非霍奇金淋巴瘤患者中，貧血事件發(fā)生率為17%，且均為1-2級。目前HCB101針對實體血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實體瘤的試驗已推進至2期臨床。
更多的探索
復宏漢霖之前，國內已有多家藥企布局于此。
在單藥進展方面，康方生物的單抗萊法利（AK117），通過改造抗體的CD47蛋白結合構像，讓它盡可能結合更少的紅細胞，減少紅細胞凝集。在1期爬坡實驗中，AK117最高給藥隊列為45mg/kg。
療效上，在針對MDS的臨床Ib期臨床試驗中，27例可評估患者中CR率為48.1%， 24例隨訪≥3個月的可評估患者中，CR率進一步升至54.2%。
去年8月，康方生物啟動了全球范圍的AK117聯(lián)合阿扎胞苷，治療初診較高危MDS的2期臨床。
除單藥探索，國內藥企在CD47靶點上還在嘗試更多。
在聯(lián)合療法上，宜明昂科的IMM01正在推進兩項3期臨床，分別為IMM01與替雷利珠單抗聯(lián)用治療PD(L)-1單抗難治性經典型霍奇金淋巴瘤，IMM01聯(lián)合阿扎胞苷治療慢性粒-單核細胞白血病。
康方生物也開展了AK117聯(lián)合AZA治療初診較高危MDS的全球2期臨床，以及AK112聯(lián)合AK117 PD-L1表達陽性復發(fā)/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌并與K藥對照的3期臨床，這也是全球首個啟動的CD47實體瘤療法3期臨床。
從現有公司的嘗試不難看出，CD47靶點已經逐步轉向“合作”范式，在實體瘤領域的聯(lián)合治療也逐漸成為CD47的新方向。
與此同時，雙抗也成了多家藥企競爭的選擇。
比如，宜明昂科靶向CD47和PDL1的雙抗IMM0306，目前已獲臨床許可用于治療晚期惡性實體瘤。康方生物的AK132，靶向Claudin18.2/CD47，能以高親和力同時結合兩種抗原，同樣也已進入臨床研究階段。
除此之外，還有國內藥企在探索CD47細胞療法?？傊?，盡管CD47靶點研發(fā)困難重重，但國內藥企仍在積極探索，不斷嘗試新的策略和機制。
CD47過去多年的沉浮，再次映照著創(chuàng)新藥的殘酷法則。某種程度上，先驅的失利是科學試錯的必然代價，而無論是堅守者還是進擊者，則正在開啟一場新的“賭博”。當靶點從神壇跌落，真正的較量才剛剛開始。
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