20年，一款藥

       Verona 的成功并非一蹴而就，用20年磨一劍來形容，再恰當(dāng)不過了。

       Verona成立于2005年，次年公司收購(gòu)了Rhinopharma Limited，獲得了Ensifentrine。作為一家深耕在COPD領(lǐng)域的biotech，一直到目前，Verona都只有Ensifentrine這一款在研品種，只是在這一藥物基礎(chǔ)上開發(fā)不同的劑型以及不同的聯(lián)用方式。

       作為PDE3/4的小分子抑制劑，Ensifentrine獨(dú)特的雙重機(jī)制被認(rèn)為是其成功的關(guān)鍵。其針對(duì)的是環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成員。其中PDE3在平滑肌上表達(dá)較多，抑制它可以對(duì)平滑肌進(jìn)行有效的舒張；而PDE4主要和炎癥反應(yīng)高度相關(guān)。

       事實(shí)上，在Verona之前，業(yè)內(nèi)早已對(duì)PDE抑制劑進(jìn)行了諸多探索。PDE酶在多種炎癥細(xì)胞中表達(dá)，其抑制作用被認(rèn)為能有效對(duì)抗哮喘和COPD等炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病。

       口服PDE4抑制劑如羅氟司特，也已經(jīng)獲批用于部分重度COPD患者，但由于全身性副作用嚴(yán)重限制了臨床應(yīng)用。為了克服這些挑戰(zhàn)，藥企將目光投向了吸入型PDE抑制劑，希望通過局部給藥來最大化肺部暴露，同時(shí)最小化全身副作用。

       然而，這條道路充滿了坎坷，無論是單一PDE4抑制劑還是早期的PDE3/4雙重抑制劑，都面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

       比如GSK的256066，盡管體外效力極高，但在輕度COPD患者中未能檢測(cè)到炎癥標(biāo)志物的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化，最終于2012年從GSK的研發(fā)管線中消失。PDE3/4雙重抑制劑方面，也未有成功被推進(jìn)到后期臨床的產(chǎn)品。

       而由于Ensifentrine對(duì)PDE3的親和力是PDE4親和力的3700倍，因此，Ensifentrine的機(jī)制可以理解為舒張平滑肌作用為主，抗炎癥作用為輔。

       也就是說，其對(duì)PDE3和PDE4的抑制平衡上進(jìn)行了優(yōu)化，極大地提高了藥物的有效性和安全性，從而在單一分子中實(shí)現(xiàn)多重治療效果。正是在這樣的背景下，Ensifentrine脫穎而出。

       臨床數(shù)據(jù)顯示，在兩項(xiàng)三期試驗(yàn)中，Ensifentrine在中度至重度COPD患者的肺功能測(cè)量方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義上的顯著改善。更重要的是，Ensifentrine顯著降低了中度至重度COPD急性加重率和風(fēng)險(xiǎn)（降低36%-43%），并且在整個(gè)試驗(yàn)過程中表現(xiàn)出良好的耐受性。

       2024年6月，成功獲得FDA的批準(zhǔn)上市，成為20多年來第一種治療COPD的新型吸入機(jī)制藥物，由于開啟逆襲之路。

戰(zhàn)略破局之道

       Ensifentrine作為公司唯一核心資產(chǎn)，其成功既源于分子設(shè)計(jì)的巧思，也得益于戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的決斷。

       事實(shí)上，5年前的Verona陷入了困境，盡管Ensifentrine的臨床開發(fā)上取得了積極進(jìn)展，并探索了多種劑型，但整體上其推進(jìn)速度相對(duì)緩慢。

       在資本市場(chǎng)眼中，公司已經(jīng)成立15年，卻仍未有產(chǎn)品進(jìn)入三期臨床，這導(dǎo)致投資者信心幾乎被消磨殆盡，股價(jià)跌至2美元。同時(shí)，公司賬上現(xiàn)金不足5000萬美元，遠(yuǎn)不能支撐即將開展的COPD關(guān)鍵三期臨床。

       在2020年初的電話會(huì)上，當(dāng)時(shí)公司的CEO也充滿了迷茫和不確定。這種緩慢的推進(jìn)速度和資本市場(chǎng)的局限性，為后續(xù)公司的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)更迭和戰(zhàn)略調(diào)整埋下了伏筆。

       轉(zhuǎn)折點(diǎn)同樣在2020年。管理層大換血，David Zaccardelli博士接任CEO后，組建了擁有豐富商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)。這位曾帶領(lǐng)Dova Pharmaceuticals成功出售的掌舵人，將公司從科研導(dǎo)向轉(zhuǎn)向臨床開發(fā)和商業(yè)落地。

       隨后，Tara Rheault、Christopher Martin等關(guān)鍵高管也陸續(xù)加入。前者在GSK擁有20多年的藥物發(fā)現(xiàn)和后期臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，尤其在吸入型呼吸產(chǎn)品方面經(jīng)驗(yàn)豐富，后者則在商業(yè)化層面有20多年的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。

       對(duì)Verona來說，這不僅是管理層的一次簡(jiǎn)單變動(dòng)，更是公司戰(zhàn)略方向和執(zhí)行力的重大轉(zhuǎn)變。因?yàn)?，這在帶來團(tuán)隊(duì)綜合能力提升的同時(shí)，還帶來了戰(zhàn)略眼光和執(zhí)行力的飛躍，確保公司在關(guān)鍵轉(zhuǎn)型期的決策能夠精準(zhǔn)、高效地落地。

       這種變化，首先體現(xiàn)在資本市場(chǎng)融資及對(duì)外戰(zhàn)略合作層面。在FDA明確三期臨床方案后，Verona于2020年7月成功完成了2億美元的融資。

       這筆錢對(duì)Verona至關(guān)重要。次年，Verona與優(yōu)銳醫(yī)藥就Ensifentrine的大中華區(qū)權(quán)益達(dá)成合作，Verona獲得4000萬美元的預(yù)付款，其中包括2500萬美元現(xiàn)金和價(jià)值1500萬美元的優(yōu)銳生物股權(quán)，此外還有最高1.79億美元的里程碑款及銷售分成。

       2022年8月、12月，兩項(xiàng)三期臨床相繼成功。在此期間，為了確保商業(yè)化順利開展，Verona與Oxford Finance達(dá)成最高1.5億美元債務(wù)融資協(xié)議。這筆資金采用分期提取設(shè)計(jì)：立即獲得1000萬美元，達(dá)到臨床和監(jiān)管里程碑后再分階段提取剩余資金。并且，融資條款極具彈性，前36個(gè)月僅需支付利息，為公司贏得寶貴喘息空間。

       2024年1月，Verona 又完成了一項(xiàng)債務(wù)融資，從牛津金融和Hercules Capital管理的基金中獲得了高達(dá)4億美元的資金。

       沒有資金后顧之憂的Verona，加速推動(dòng)商業(yè)化布局，制定了周密的策略，并高效執(zhí)行。在美國(guó)市場(chǎng)，Verona選擇直接商業(yè)化霧化劑型的Ensifentrine。

       按照公司的說法，其核心策略是聚焦于高處方量的醫(yī)療服務(wù)提供者（HCPs），特別是那些治療大量COPD患者的醫(yī)生。為此，公司組建了約120名員工的銷售和現(xiàn)場(chǎng)報(bào)銷團(tuán)隊(duì)，這些代表拜訪約14500名HCPs，包括肺科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生、初級(jí)保健醫(yī)生、執(zhí)業(yè)護(hù)士和醫(yī)師助理。   

       并且重點(diǎn)針對(duì)高處方量的HCPs。截至2024年底，公司已完成了約120場(chǎng)專家教育項(xiàng)目。銷售團(tuán)隊(duì)還積極參加了重要的全國(guó)和區(qū)域性肺病學(xué)會(huì)議，以支持產(chǎn)品上市。

       而在可及性方面，Ensifentrine通過獨(dú)家認(rèn)證的專業(yè)藥房網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分銷，確保了產(chǎn)品在上市后的迅速可及性。除此之外，Verona還推動(dòng)Ensifentrine納入治療指南，為其放量進(jìn)一步鋪平道路。

       結(jié)合Ensifentrine自身的優(yōu)勢(shì)，如快速起效（給藥后5分鐘見效）、廣泛適用性（無需生物標(biāo)志物檢測(cè)）、用藥便捷（每日兩次霧化吸入），上市后快速放量。2025年第一季度，凈銷售額達(dá)到7100萬美元，環(huán)比增長(zhǎng)95%。

       大單品潛質(zhì)暴露無疑，也由此獲得了默沙東的青睞。

價(jià)值百億美元的啟示

       Verona滿足了COPD領(lǐng)域關(guān)鍵的未滿足需求，商業(yè)化取得了初步的成功。這是建立在扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)、戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型和有效的商業(yè)執(zhí)行之上。

       而進(jìn)一步總結(jié)其成功的核心，則是：避開內(nèi)卷，定義需求，建立統(tǒng)治。這種在新藍(lán)海市場(chǎng)尋求突圍的經(jīng)歷，對(duì)于國(guó)內(nèi)外一眾biotech的啟示尤為深刻。

       除了Ensifentrine，COPD 的新機(jī)制療法還有2024年9月獲批的IL-4R單抗度普利尤單抗和今年5月獲批的IL-5單抗美泊利珠單抗。

       Ensifentrine獲批的適應(yīng)癥是“COPD成人患者的維持治療”，從這一標(biāo)簽來看，看似是COPD全人群，但根據(jù)其兩項(xiàng)III期患者基線數(shù)據(jù)，針對(duì)的主要是輕中度的COPD人群。

       另兩款單抗藥物針對(duì)的則是聯(lián)用ICS的雙聯(lián)或三聯(lián)藥物為背景治療的中重度患者，主要終點(diǎn)是改善中度或重度急性加重風(fēng)險(xiǎn)。因此，Ensifentrine和這兩款藥物不存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。這也是其上市后能夠迅速放量的關(guān)鍵。

        而默克內(nèi)部評(píng)估則揭示更大潛力，美國(guó)約860萬接受維持治療的COPD患者中，50%在現(xiàn)有治療下仍有持續(xù)癥狀，Ensifentrine的目標(biāo)人群達(dá)430萬。

       更誘人的是聯(lián)用前景，與市占率最高的LAMA藥物聯(lián)用已進(jìn)入二期臨床，若成功可能成為輕中度患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。

       適應(yīng)癥拓展空間同樣廣闊。非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化和哮喘的臨床試驗(yàn)同步推進(jìn)，干粉吸入劑和氣霧吸入劑兩種新劑型已進(jìn)入二期開發(fā)。而默沙東尤其關(guān)注非囊性纖維化擴(kuò)張，以及Ensifentrine與LAMA聯(lián)用用于COPD的維持治療。

       而由于同靶點(diǎn)中，要么藥物尚處于臨床早期，要么適應(yīng)癥與之不同，這使得在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，Ensifentrine將獨(dú)占全球市場(chǎng)。

       根據(jù)SeekingAlpha的預(yù)測(cè)，Ensifentrine的年峰值銷售額為21~36億美元，考慮到默沙東強(qiáng)大的適應(yīng)癥拓展能力和商業(yè)化能力，Ensifentrine的上限勢(shì)必更高。

       Verona的故事告訴了我們，真正的創(chuàng)新從不在紅海掙扎。畢竟，在紅海市場(chǎng)，企業(yè)爭(zhēng)奪的是份額；在新藍(lán)海市場(chǎng)，企業(yè)定義的是規(guī)則。真正的創(chuàng)新不是追趕熱點(diǎn)，而是把“邊緣需求”變?yōu)椤爸髁鲾⑹隆薄?/p>

       目前，國(guó)內(nèi)遵循這一戰(zhàn)略的biotech并不少見。所以，暴力美學(xué)的故事，相信也會(huì)在未來經(jīng)常性上演。