在全球，大概每10個育齡女性中就有1個飽受子宮內(nèi)膜異位癥的折磨——這是一種影響約1.9億女性的高發(fā)疾病，90%的患者經(jīng)歷著間斷性的盆腔疼痛，26%甚至面臨不孕的陰影。
然而，當(dāng)Organon近日宣布其“明星候選藥物”O(jiān)G-6219在二期臨床試驗中宣告失敗時，這個本應(yīng)充滿希望的領(lǐng)域再次被蒙上陰霾。
OG-6219曾被寄予厚望，被Organon視為“重塑痛經(jīng)治療標(biāo)準(zhǔn)”的突破，但它的失敗不僅讓Organon的女性健康創(chuàng)新管線陷入危機(jī)，更揭示了子宮內(nèi)膜異位癥藥物研發(fā)的深層困境：
一個影響數(shù)億人的市場，為何新藥寥寥無幾？痛經(jīng)藥物的春天究竟何時才能到來？
需求巨大，供給稀缺
痛經(jīng)，尤其嚴(yán)重的痛經(jīng)，很可能是一種病——子宮內(nèi)膜異位癥。子宮內(nèi)膜異位癥遠(yuǎn)不止痛經(jīng)那么簡單，不僅可以侵襲周圍組織和其他器官，導(dǎo)致復(fù)雜的癥狀，還容易在治療后反復(fù)發(fā)作，直到絕經(jīng)后才能緩解，給患者帶來無盡的痛苦折磨。
理論上，子宮內(nèi)膜異位癥擁有巨大的治療需求與商業(yè)空間，但現(xiàn)實卻是新藥稀缺，研發(fā)緩慢。
究其原因，還是對該疾病的基礎(chǔ)研究仍處在模糊的“邊緣地帶”。研究認(rèn)為原發(fā)性痛經(jīng)與前列腺素合成過度有關(guān)，但其發(fā)病涉及激素異常、免疫炎癥、神經(jīng)敏化等多重因素的影響，真正的致病機(jī)制尚未厘清。這直接導(dǎo)致了新藥研發(fā)的步履維艱。
患者個體差異大，激素、子宮結(jié)構(gòu)、炎癥狀態(tài)等因素復(fù)雜交錯，進(jìn)一步增加了研究的復(fù)雜性。由于缺乏有效的動物模型和生物標(biāo)志物，疾病的分型及治療選擇無法達(dá)到共識，這也使新機(jī)制藥物的轉(zhuǎn)化率長期維持在低水平。
更糟糕的是，許多女性將痛經(jīng)視為“正常生理現(xiàn)象”，不了解子宮內(nèi)膜異位癥的存在，錯過了早期干預(yù)時機(jī)，進(jìn)一步增加了治療難度。
當(dāng)然，非甾體抗炎藥（NSAIDs）如布洛芬和雙氯芬酸，仍是首選用藥，但卻“治標(biāo)不治本”，能緩解疼痛，卻無法根除病灶。而布洛芬的低價和高可及性（一瓶僅需幾美元），無形中抬高了新藥的準(zhǔn)入門檻：如果新藥無法顯著超越NSAIDs的短期療效，就很難在審評或商業(yè)化中勝出。
艾伯維的Orilissa和輝瑞的Myfembree就是活生生的例子，這兩款針對GnRHR的拮抗劑雖早已獲批，但1000美元/月的高價、骨密度降低的副作用以及肝毒性問題，讓市場接受度大打折扣。
而ObsEva開發(fā)的口服GnRH拮抗劑linzagolix也曾試圖上市，后因?qū)徳u問題撤回申請，公司最終于2024年初停止運營。
更早前，拜耳也曾布局這一領(lǐng)域，其靶向孕激素/催乳素（ER/PR）藥物Visanne于2010年首次在歐洲獲批，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥引發(fā)的疼痛，盡管與GnRH激動劑相比有更優(yōu)的耐受性，但整體銷售未能形成突破性增長。
隨著市場增長遲緩，收益不佳，拜耳原計劃開展的與GnRH拮抗劑Elagolix的聯(lián)合療法項目也早早中止。
這些案例背后，是藥企的理性計算：機(jī)制不明、治療意識不足，加上NSAIDs的強(qiáng)勢市場地位，讓大公司如拜耳也不得不“知難而退”。子宮內(nèi)膜異位癥正陷入需求巨大、供給稀缺的悖論負(fù)循環(huán)之中。
失意者Organon
如今，失意者的名單要再增添一位，2021年被默沙東拆分出來的Organon。
為了擺脫“老藥依賴”的標(biāo)簽，其通過并購打造自己的創(chuàng)新管線。2021年，Organon收購Forendo Pharma，代價是7500萬美元的預(yù)付款，并承擔(dān)900萬美元的債務(wù)，以及最高9億美元的里程碑付款。
通過此次收購，Organon獲得了后者的主打候選藥物O6-6219。OG-6219被Organon寄予厚望，Organon的研發(fā)主管兼首席醫(yī)療官將其譽(yù)為“我們最大的潛在機(jī)遇”的口服藥物。
這是一種口服17β-羥類固醇脫氫酶1型（HSD17B1）抑制劑，其作用原理是阻斷雌二醇激素的合成與轉(zhuǎn)化過程。
由于子宮內(nèi)膜異位癥及其導(dǎo)致的痛經(jīng)、慢性盆腔痛往往由雌激素驅(qū)動，該機(jī)制有望從源頭緩解病灶炎癥與疼痛反應(yīng)。
與現(xiàn)有治療手段（如GnRHR拮抗劑）通過系統(tǒng)性抑制激素不同，OG-6219具有組織選擇性，能在不顯著影響全身激素水平的前提下，“精準(zhǔn)”地降低子宮內(nèi)膜異位癥病灶中的雌激素活性。
這種更溫和且可持續(xù)的藥物治療，能夠避免部分激素失活引起的副作用，比如骨質(zhì)疏松、血脂異常等。
顯然，Organon希望靠這一新機(jī)制藥物，來解鎖巨大的子宮內(nèi)膜異位癥市場。I期和Ib期試驗數(shù)據(jù)也令人鼓舞，在絕經(jīng)后和絕經(jīng)前女性中均顯示安全性和耐受性良好，全身激素水平未受影響。
可惜的是，新藥研發(fā)向來九死一生，早期數(shù)據(jù)良好、后期翻車的案例比比皆是，OG-6219也沒能逃過這一劫。
7月2日，Organon公告OG-6219 II期試驗未達(dá)主要終點，OG-6219在減輕子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的總體盆腔疼痛方面，并未表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的療效。Organon決定停止OG-6219的臨床開發(fā)。
這對于Organon的創(chuàng)新管線布局，無疑是一大打擊。從2024年財報看，其女性健康管線本就薄弱，僅有OG-6219、OG-7191（針對多囊卵巢綜合征）和OG-9489（非激素避孕）三個項目，后兩者尚處臨床前階段。
OG-6219的失敗對Organon來說不僅是一個研發(fā)項目的損失，還是管線信心和市場預(yù)期的坍塌。從公司此次公告來看，目前暫無其他研發(fā)管線能夠接棒OG-6219。
盡管Organon表示會繼續(xù)子宮內(nèi)膜異位癥女性患者探索新的治療方案，但是，鑒于該領(lǐng)域研發(fā)難度高、臨床轉(zhuǎn)化周期長，短期內(nèi)重塑有競爭力的產(chǎn)品線難度較大。Organon在子宮內(nèi)膜異位癥這一適應(yīng)癥上的探索也可能面臨被動調(diào)整。
這無疑讓本就創(chuàng)新乏乏的子宮內(nèi)膜異位癥的前景，再度被陰霾籠罩。
春天還要再等等
當(dāng)然，OG-6219的失敗固然令人扼腕，但子宮內(nèi)膜異位癥的藥物創(chuàng)新并未終結(jié)。隨著女性健康在全球范圍內(nèi)受到越來越多關(guān)注，一些企業(yè)仍在堅持投入。
目前，在研項目仍然以PR、GnRH通路為主，但也出現(xiàn)了少量嘗試突破傳統(tǒng)的探索方向。
例如，以色列的Gynica聚焦內(nèi)源性大麻素通路，開發(fā)靶向CB1/CB2受體的療法；英國的Ananda Pharma探索CBD類化合物控制神經(jīng)性疼痛；美國的FimmCyte則從炎癥反應(yīng)切入，試圖繞過激素路徑。
國內(nèi)方面，雖然尚未有新靶點突破，但相關(guān)研究仍在不斷推進(jìn)。目前已有動物模型中嘗試通過阻斷CGRP或TAM/CSF1R/NTRK治療子宮內(nèi)膜異位癥，此外，已有中藥如散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊獲批用于臨床治療。
只不過，整體上這些探索仍停留在臨床前或概念驗證階段，短時間還難以改寫現(xiàn)有的治療格局。市場格局的改寫，或許還要等待一場真正的技術(shù)革命——或許是基因編輯、AI驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)，或是多組學(xué)技術(shù)對疾病機(jī)制的徹底解密。
更關(guān)鍵的是產(chǎn)業(yè)決心的考驗，藥企需平衡短期回報與長期投入，而投資者往往對高風(fēng)險領(lǐng)域望而卻步。Organon的失敗提醒我們，痛經(jīng)藥物的春天不會自動降臨，這需要科學(xué)家的執(zhí)著、企業(yè)的勇氣，以及社會對女性健康的重新認(rèn)知：
痛經(jīng)不是“忍忍就過去”的小事，而是數(shù)億女性亟待解決的醫(yī)療需求?；蛟S，當(dāng)更多資源涌入、更多跨界合作誕生時，我們終將迎來破冰之日。但在此之前，春天還要再等等。
有時候，等待本身，就是一場耐心的革命。
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