躲不過的內(nèi)卷，不僅出現(xiàn)在可成藥靶點(diǎn)領(lǐng)域，未成藥靶點(diǎn)也可能難逃一劫。CDH17的研發(fā)，就充分詮釋了這一點(diǎn)。
根據(jù)OncologyPipeline的數(shù)據(jù)，目前全球已經(jīng)有31個正在開發(fā)的CDH17分子，內(nèi)卷程度達(dá)到了新高度。不僅ADC、多抗、CAR-T悉數(shù)入局，而且后來者已經(jīng)在推陳出新，希望做一些“改善型”分子，而即便所謂的領(lǐng)先者進(jìn)度優(yōu)勢微乎其微。
OncologyPipeline統(tǒng)計顯示，目前只有8個分子正在進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。也就是說，大家在臨床前就已經(jīng)呈現(xiàn)出“神仙打架”的局面。確實(shí)如此，在剛剛結(jié)束的AACR大會上，亮相的近20個臨床前分子，充分體現(xiàn)了上述趨勢。
然而，火熱的背后，卻是CDH17的種種未知：與腫瘤相關(guān)的作用機(jī)制尚未完全闡明；理想成藥靶點(diǎn)也只是建立在理論基礎(chǔ)上，尚未得到人體研究的證明。
當(dāng)然，創(chuàng)新藥的魅力也正在于此，突破無人區(qū)，獲得高回報。在CDH17競賽中，誰能脫穎而出，無疑是一個值得關(guān)注的話題。
同時，更值得關(guān)注的是，類似于“CDH17”這樣的競賽會不會成為常態(tài)？
理想成藥靶點(diǎn)？
CDH17的走紅，或許讓人感到意外。
CDH17是鈣依賴性蛋白質(zhì)CDH超家族的非經(jīng)典成員。目前研究發(fā)現(xiàn)，其在胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌和膽管癌等多種腫瘤組織中均有不同程度的表達(dá)。
雖然一些研究表明，CDH17的高水平表達(dá)與患者預(yù)后和風(fēng)險評估密切相關(guān)，但一個尷尬的現(xiàn)實(shí)是：CDH17與腫瘤相關(guān)作用機(jī)制，目前尚未完全闡明。
這也導(dǎo)致，過去醫(yī)學(xué)界對CDH17靶點(diǎn)的研發(fā)，一直是不溫不火。至少在2022年之前，它仍屬于極為冷門的靶點(diǎn)。直到這幾年，CDH17才意外走紅。
至于近年來CDH17流行的原因，看起來與明星靶點(diǎn)Claudin18.2類似，外界將其視為一個理想的成藥靶點(diǎn)。
幾乎所有藥企在研發(fā)CDH17相關(guān)分子時都提到了同一個觀點(diǎn)：
在正常組織中，CDH17高度局限于側(cè)膜，隱藏在難以接近的腸道緊密連接處。相比之下，在50%-90%的胃腸道癌癥中，CDH17過表達(dá)且重新分布，導(dǎo)致其暴露于癌細(xì)胞表面，因此變得更容易被抗體藥物靶向。
上述差異，使得CDH17成為基于抗體治療的有前途的靶點(diǎn)。例如，ADC藥物可以憑借“精準(zhǔn)導(dǎo) 彈”的優(yōu)勢，對腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊。
然而，目前還沒有人類數(shù)據(jù)可以在臨床上支持這種說法。31個正在開發(fā)的CDH17項(xiàng)目中，只有8個進(jìn)入人體臨床。即便是進(jìn)度最為領(lǐng)先的TRAILR2/CDH17雙抗BI-905711，也僅公布了1a期臨床數(shù)據(jù)，安全性相對良好，但活性數(shù)據(jù)并不亮眼。
在這種情況下，CDH17依然吸引了諸多企業(yè)入局，并且還卷出了新高度。
卷出了新高度
CDH17靶點(diǎn)研發(fā)的卷，不僅在于研發(fā)分子的數(shù)量多，更在于多個維度。
最直接的感受是，藥企的想法極為多樣，從ADC到雙抗再到CAR-T，呈現(xiàn)出飽和式研發(fā)狀態(tài)。在最近的AACR大會上公布的近20個分子中，最熱門的是ADC路線，緊隨其后的是雙抗和CAR-T。
同一家企業(yè)可能帶來不止一個研發(fā)方向。例如，在今年的AACR大會上，維立志博和拓創(chuàng)生物分別提出了兩種針對CDH17的不同模式。
維立志博帶來了ADC藥物L(fēng)BL-054和TCE分子LBL-054-CD3。
拓創(chuàng)生物則帶來了ADC藥物TAVO307A和γ-δ T細(xì)胞接合器TAVO307B。
當(dāng)然，不同企業(yè)之間的研發(fā)思路也各不相同。例如，LBL-054和TAVO307A雖然都是ADC藥物，但搭載的毒素不同；TAVO307B則使用pan-γδTCR，據(jù)稱比主流的基于CD3的T細(xì)胞接合器更不容易引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。
這也體現(xiàn)了一點(diǎn)：雖然大家都在同一起跑線上，但競爭早已開始。這種競爭不僅局限于CDH17靶點(diǎn)，還可能包括與其他藥物的對壘。
信達(dá)生物則瞄準(zhǔn)了三抗，其在AACR大會上亮相的IBI3019是一款靶向EGFR、CDH17和CD16A的新型三特異性抗體，用于結(jié)直腸癌治療。
該分子的核心思路是通過靶向腫瘤高表達(dá)的CDH17來增強(qiáng)腫瘤特異性EGFR抑制作用，同時減少在EGFR療法中常見的皮膚毒性。
并且，IBI3019已經(jīng)開始對標(biāo)目前主流的EGFR抗體藥物。根據(jù)公司描述，IBI3019在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中都顯示出比Cetuximab（EGFR單抗）和Amivantamab（EGFR/c-Met雙抗）更強(qiáng)的抗腫瘤效果。這或許也是充分考慮了未來如果IBI3019能夠成藥，將與EGFR抗體藥物的正面交鋒。
顯然，隨著低垂的創(chuàng)新果實(shí)被采摘殆盡，競爭日益激烈，創(chuàng)新藥企之間的較量也愈發(fā)前置。這也使得，如CDH17般仍處于極早期的靶點(diǎn)，藥企也不得不花費(fèi)更多心思，讓整個市場變得更卷、更熱鬧。
會成為常態(tài)嗎？
雖然是否能夠成藥還有待驗(yàn)證，但CDH17靶點(diǎn)的內(nèi)卷充分說明了一點(diǎn)：在中國藥企的攪局下，創(chuàng)新藥的研發(fā)秩序正在被重新改寫。
目前，入局CDH17靶點(diǎn)研發(fā)的，主要是中國藥企。在今年的AACR大會上，亮相的除了上文提到的拓創(chuàng)生物、維立志博、信達(dá)生物，還包括華東醫(yī)藥、先聲藥業(yè)等藥企，占比超過80%。
這得益于工程師紅利，但同時，也因?yàn)橹袊幤蟮哪X洞越來越大。很顯然，中國創(chuàng)新藥企已經(jīng)跳出“做題家”的范疇，成為全球創(chuàng)新藥的攪局者。
不只是在CDH17靶點(diǎn)，其他領(lǐng)域的競爭也是如此。
美國biotech創(chuàng)始人David Li曾表示，公司管線中的每一款藥物，都有好幾個來自中國的競爭對手；加拿大投資公司Canaan的普通合伙人Nina Kjellson認(rèn)為，幾乎所有的抗體在中國都有至少5個以上的在研項(xiàng)目。
生物技術(shù)風(fēng)投公司Curie.Bio的創(chuàng)始人Alexis Borisy則表示，在生物技術(shù)和制藥行業(yè)所做的任何事情，在中國生態(tài)系統(tǒng)中都能找到10到50個版本。
他們甚至發(fā)現(xiàn)，這些來自中國的競爭者們，臨床進(jìn)度并不比北美市場慢，“如果按美國的標(biāo)準(zhǔn)尺度，很多甚至領(lǐng)先一年半到兩年時間?！?/p>
日前，F(xiàn)DA前局長Scott Gottlieb還發(fā)文，討論了新藥研發(fā)工作正從美國流出，尤其是轉(zhuǎn)到中國的趨勢。他認(rèn)為，如果美國不做出改變，其生物制藥創(chuàng)新高地的地位將不保。
這也意味著，在中國藥企的努力之下，創(chuàng)新藥的研發(fā)強(qiáng)度正在走向新高度。那么，你做好應(yīng)對新局勢的準(zhǔn)備了嗎？
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