一名患者死亡風(fēng)波
Elevidys作為全球首個(gè)DMD基因療法，自2023年6月獲FDA加速批準(zhǔn)上市以來，便備受矚目。
而這一次的患者死亡事件，更是將其推向風(fēng)口浪尖。
日前，Sarepta宣布，一名接受Elevidys治療的16歲DMD患者，因急性肝衰竭不幸離世。盡管肝損傷是AAV基因療法的已知潛在風(fēng)險(xiǎn)，但這是Elevidys在800多名受試者中的首例致命事件。
早在2018年，相關(guān)研究就已指出AAV載體對肝臟具有高親和力，會天然富集在肝臟細(xì)胞中。盡管Elevidys選用AAVrh74以降低中樞神經(jīng)暴露風(fēng)險(xiǎn)，但肝臟仍是主要富集器官之一。病毒載體在肝細(xì)胞中的大量蓄積可能引發(fā)免疫反應(yīng)或直接細(xì)胞毒性，導(dǎo)致肝損傷。
此外，Sarepta表示，檢測顯示患者合并巨細(xì)胞病毒（CMV）感染，這種病毒可能會損害肝臟，與基因治療產(chǎn)生協(xié)同毒性效應(yīng)，導(dǎo)致急性肝損傷迅速惡化為肝衰竭。
Sarepta表示，將更新Elevidys的標(biāo)簽，以反映新的安全信號。不過，這樣的解釋未能平息質(zhì)疑，Sarepta股價(jià)應(yīng)聲大跌27.44%。
在此之前，Sarepta勢頭正猛。3月初發(fā)布2024年財(cái)報(bào)時(shí)，公司CEO Doug Ingram表示，2025年公司將乘勢而上，預(yù)計(jì)實(shí)現(xiàn)29-31億美元產(chǎn)品收入（同比增長70%，Elevidys同比增長162%）。
Doug Ingram更是直接將Elevidys稱之為史上最成功的基因療法。這一次的死亡事件，無疑會為其安全性蒙上陰影，甚至影響Elevidys的增長勢頭。
低開高走后的俯沖
Elevidys的誕生本身就是一場科學(xué)與監(jiān)管的博弈。其作用機(jī)制是通過AAVrh74載體遞送微型抗肌萎縮蛋白基因，補(bǔ)償DMD患者的基因缺陷。
然而，其III期臨床試驗(yàn)EMBARK未達(dá)到主要終點(diǎn)（運(yùn)動功能量表NSAA），僅次要終點(diǎn)（如站立時(shí)間）顯示微弱改善。
這種情況下，F(xiàn)DA生物制品評估和研究中心（CBER）主任Peter Marks力排眾議，在主要終點(diǎn)失敗的情況下，仍推動其加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為全面批準(zhǔn)，并擴(kuò)大適用年齡范圍。這一度被外界質(zhì)疑為“監(jiān)管靈活性過度”。
當(dāng)然，本質(zhì)上這是因?yàn)镈MD患者的有效療法過于稀缺。DMD是一種罕見且嚴(yán)重的遺傳病，會隨著時(shí)間的推移而惡化，導(dǎo)致身體肌肉無力和萎縮，是所有肌營養(yǎng)不良中發(fā)病率最高、病情最為嚴(yán)重的一種類型?；颊咭蚩辜∥s蛋白缺失，肌肉逐漸退化，多數(shù)在20歲前因呼吸衰竭離世。
以往糖皮質(zhì)激素治療作為DMD患者的傳統(tǒng)療法，常見用藥包括潑尼松、甲潑尼龍片等，但激素藥物僅能延緩病情且大多存在較大副作用，因此臨床需求仍然存在未被滿足的缺口。
一直到基因療法的出現(xiàn)，被視為改寫患者命運(yùn)的終極答案。這也使得監(jiān)管機(jī)構(gòu)在“未滿足醫(yī)療需求”框架下放寬標(biāo)準(zhǔn)。Sarepta順勢開啟低開高走模式。
商業(yè)化層面，盡管定價(jià)高昂（一針320萬美元），但是Elevidys一經(jīng)上市，就展現(xiàn)了驚人的爆發(fā)力。2024年其銷售額達(dá)8.21億美元，而隨著覆蓋范圍的擴(kuò)大，Elevidys的患者群體將增加，Sarepta曾預(yù)計(jì)2025年將突破29億美元，2027年預(yù)計(jì)為50億美元。
Sarepta股價(jià)也從2023年10月份的低點(diǎn)，在半年時(shí)間里暴漲213%，市值一度高達(dá)167億美元。
然而，這次的死亡事件可能會導(dǎo)致其在低開高走后，一路向下俯沖。短短幾個(gè)交易日，Sarepta股價(jià)下跌31.4%，市值較此前高點(diǎn)蒸發(fā)掉近百億美元。
過山車的下一站
安全問題一直是懸在基因療法之上的達(dá)摩克里斯之劍。
此前，藍(lán)鳥因?yàn)槌暗幕虔煼ǘ劽?，率先成功上岸成為先?qū)，但基因療法的創(chuàng)新性，導(dǎo)致安全性問題拖延商業(yè)化節(jié)奏，又因?yàn)閮r(jià)格問題導(dǎo)致變現(xiàn)困難…… 一系列因素讓藍(lán)鳥持續(xù)失血，最終無力回天。
如今，Elevidys的事件，再次為DMD基因療法熱潮敲響警鐘，病毒載體技術(shù)的突破性潛力與安全性風(fēng)險(xiǎn)并存，療效證據(jù)不足與監(jiān)管靈活性之間的沖突亟待解決。
而關(guān)于Sarepta的未來，市場也已經(jīng)產(chǎn)生了分歧。
有海外分析師警告，Elevidys“效益/風(fēng)險(xiǎn)比惡化”，更深遠(yuǎn)的影響可能在于醫(yī)生信心的動搖。RBC分析師指出，Elevidys本就因療效微弱備受爭議，死亡事件可能讓醫(yī)生在處方時(shí)更加謹(jǐn)慎。FDA已要求更新藥物標(biāo)簽警示風(fēng)險(xiǎn)，而患者權(quán)益組織“Parent Project Muscular Dystrophy”則呼吁重新評估基因療法的風(fēng)險(xiǎn)管控體系。
當(dāng)然，由于DMD療法的稀缺性，也有分析師認(rèn)為Elevidys“收益仍大于風(fēng)險(xiǎn)”，并指出諾華的Zolgensma基因療法也曾出現(xiàn)患者死亡事件，但如今每年銷售額仍超過10億美元。
真正的威脅或許來自技術(shù)迭代。在2025年肌肉營養(yǎng)不良協(xié)會會議上，Dyne Therapeutics的抗體偶聯(lián)外顯子跳過療法、REGENXBIO的下一代AAV基因療法、Genethon的微型抗肌萎縮蛋白優(yōu)化版本均展示積極數(shù)據(jù)。Dyne和REGENXBIO都計(jì)劃于明年提交上市申請。
日前，Wave Life Sciences發(fā)布的2期試驗(yàn)結(jié)果，被公司CEO稱為“史無 前例”，據(jù)Wave稱，該藥物顯著改善了11名男孩的功能，并扭轉(zhuǎn)了肌肉損傷。Wave也希望在2026年尋求FDA的加速審批。
這意味著Sarepta的護(hù)城河正在松動。若競爭對手證明更優(yōu)的安全性/療效比，Elevidys的“唯一性”光環(huán)將迅速褪去，甚至被顛覆。
前有安全性危機(jī)，后有下一代療法追擊，Sarepta來到了一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
總結(jié)
從商業(yè)奇跡到安全性危機(jī)，Elevidys的遭遇揭示了基因治療的終極之問：拯救生命的野心必須經(jīng)受生命的拷問。
當(dāng)技術(shù)從狂熱走向理性，如何平衡治療效果與安全性，是所有從業(yè)者必須深入思考的問題。不僅是海外玩家，包括金唯科、新芽基因、信念醫(yī)藥、中美瑞康等在內(nèi)的國內(nèi)企業(yè)，也必須重視這一點(diǎn)。
或許，正如一些分析師所言，通過仔細(xì)的監(jiān)測，這類事件是可以控制的。但更重要的是，整個(gè)行業(yè)需要在技術(shù)創(chuàng)新的同時(shí)，不斷完善安全性評估體系，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管控，確?；颊咴诮邮苤委煏r(shí)能夠真正獲益。
只有這樣，基因治療的希望才不會淪為代價(jià)，才能讓過山車的下一次俯沖，成為沖向黎明的飛躍。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
