PROTAC式失落：路好選，意難平

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作者：鄭曉來(lái)源：氨基觀(guān)察

2025-03-14

在三期臨床VERITAC-2中，ER PROTAC分子Vepdegestrant在ESR1突變人群中達到主要終點(diǎn)，但在ITT人群的mPFS未能達到統計學(xué)顯著(zhù)改善，不及市場(chǎng)預期。隨著(zhù)臨床數據的公布，Arvinas跌落神壇。

　　一、極高的期待

　　過(guò)去，市場(chǎng)對Arvinas抱有極高的期待。

　　這與技術(shù)相關(guān)。PROTAC藥物被視為徹底重塑小分子藥物競爭格局的存在。

　　PROTAC藥物不需要與靶點(diǎn)蛋白長(cháng)時(shí)間高度結合，就能抓住靶點(diǎn)蛋白并將其降解，這樣一來(lái)，就解決了藥物靶點(diǎn)不可成藥的難題；由于致病靶點(diǎn)被裂解，自然也不會(huì )存在耐藥性的問(wèn)題。

　　也就是說(shuō)，PROTAC藥物或許能夠直擊小分子藥物的兩大痛點(diǎn)。而Arvinas，恰恰講述了這一高預期。

　　其進(jìn)展最快的分子之一Vepdegestrant，可結合E3泛素連接酶和雌激素受體（ER），被視為乳腺癌治療領(lǐng)域的新希望。

　　目前，ER陽(yáng)性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的治療金標準，是SERD藥物。

　　傳統的SERD會(huì )被動(dòng)降解雌激素受體，而Vepdegestrant主動(dòng)促進(jìn)降解。這種機制可能帶來(lái)更強的降解效力，使Vepdegestrant在ESR1野生型患者中獲得更佳療效。

　　Vepdegestrant的預期，也在早期臨床中得到了初步的驗證。

　　根據臨床Ⅰ期臨床試驗的中期結果，Vepdegestrant在平均接受過(guò)5種前期療法治療的ER陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌患者中，能夠顯著(zhù)降低患者腫瘤組織中的ER表達水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，Vepdestrant對野生型ER和ER突變體均表現出降解效果。

　　當時(shí)，該臨床數據公布后，Arvinas的股價(jià)在一天之內大漲95.06%。也正是這種高期待，讓Arvinas走上巔峰，并徹底點(diǎn)燃了PROTAC賽道的預期。

　　只是，目前來(lái)看，Vepdegestrant高開(kāi)低走。

　　二、喜憂(yōu)參半背后

　　最新發(fā)布的三期VERITAC-2研究結果，喜憂(yōu)參半：

　　Vepdegestrant治療使得攜帶雌激素受體1（ESR1）基因突變的患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）改善“具有統計學(xué)意義和臨床意義”。

　　然而，在意向治療人群（包括在試驗中隨機分配的所有患者）中，Vepdegestrant并未引起PFS的顯著(zhù)改善。

　　這意味著(zhù)，Vepdegestrant并未實(shí)現此前全人群覆蓋的雄心，也將就此錯失一片廣闊的市場(chǎng)。

　　根據BMO Capital Markets的分析師預測，在一線(xiàn)治療環(huán)境中，多達27%的患者屬于ESR1野生型腫瘤患者，而這部分患者正越來(lái)越多地使用后線(xiàn)治療。目前來(lái)看，Vepdegestrant很可能無(wú)法參與這一市場(chǎng)的爭奪。

　　不過(guò)，Vepdegestrant仍能夠覆蓋接近70%的患者群體。在管理層看來(lái)也是信心滿(mǎn)滿(mǎn)。Arvinas首席執行官John Houston認為，PROTAC降解劑的第一個(gè)三期數據讀數代表了一項重大成就，Vepdegestrant有可能為ESR1突變的轉移性乳腺癌患者提供具有臨床意義的結果。

　　輝瑞的腫瘤部門(mén)臨時(shí)首席開(kāi)發(fā)官Megan O'Meara也非常認同上述觀(guān)點(diǎn)。但是，為什么資本市場(chǎng)卻用腳投票呢？

　　核心原因在于，Vepdegestrant不僅錯失了差異化競爭的藍海，還落入了同質(zhì)化競爭的紅海之中。

　　當前，第二代SERD藥物研發(fā)如火如荼，波折雖多，但成功上岸者也已經(jīng)開(kāi)始出現。例如，Menarini的elacestrant已經(jīng)獲批，非頭對頭情況下，獲益似乎要比Vepdegestrant更出色。

Menarini的elacestrant和Vepdegestrant收益