更快、更好、更便宜

       體內(nèi)CAR-T之所以被視為一種顛覆性前沿技術(shù)，是因?yàn)槠溆心芰νㄟ^(guò)技術(shù)創(chuàng)新，從根本上解決現(xiàn)有CAR-T療法的痛點(diǎn)。

       眾所周知，CAR-T療法雖然在腫瘤治療效果上取得了顛覆性突破，但其整體生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜、周期漫長(zhǎng)且成本昂貴，一定程度限制了其商業(yè)化進(jìn)程和患者的可及性。

       對(duì)比之下，體內(nèi)CAR-T療法省去了體外基因改造和擴(kuò)增步驟，通過(guò)病毒載體、納米載體等遞送系統(tǒng)，把CAR基因直接遞送到患者體內(nèi)的T細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)進(jìn)行基因改造。

       類(lèi)似現(xiàn)貨型的體內(nèi)CAR-T療法，大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)及治療流程，因此其有望顯著降低治療成本；“現(xiàn)貨”也有望滿足更多急重癥患者的臨床需求，避免因病情惡化而錯(cuò)過(guò)治療窗口。

       療效與安全性突破同樣顛覆行業(yè)認(rèn)知。因?yàn)轶w內(nèi)CAR-T療法是在患者體內(nèi)直接進(jìn)行基因改造，能更好地模擬體內(nèi)的生理環(huán)境，讓改造后的T細(xì)胞能更好地適應(yīng)并攻擊腫瘤細(xì)胞。

       這不僅能避免體外生產(chǎn)過(guò)程中可能出現(xiàn)的細(xì)胞污染和變異風(fēng)險(xiǎn)，患者也不需要接受化療方案清除淋巴細(xì)胞，保持完整的免疫系統(tǒng)，避免化療相關(guān)的副作用，如更大的感染風(fēng)險(xiǎn)。

       同時(shí)，現(xiàn)有臨床前數(shù)據(jù)顯示，體內(nèi)CAR-T療法不僅能夠快速深度清除外周血及淋巴組織中的B細(xì)胞，并且，治療后B細(xì)胞恢復(fù)以正常初始細(xì)胞為主，這能為免疫系統(tǒng)重置奠定基礎(chǔ)。

       除了癌癥，體內(nèi)CAR-T療法也正在探索自免疾病的治療。去年2月，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的GeorgSchett教授團(tuán)隊(duì)在NEJM雜志上報(bào)道了15例自免患者（8例系統(tǒng)紅斑狼瘡、4例系統(tǒng)性硬化癥和3例特發(fā)性炎性肌?。┰诮邮蹸AR-T療法后重獲新生。

       自免疾病的治療核心在于清除致病性B細(xì)胞并重建免疫耐受，理論上，體內(nèi)CAR-T療法能夠通過(guò)瞬時(shí)或可控的CAR表達(dá)，為自免疾病提供高效且安全的解決方案。

       種種誘惑，吸引著賽諾菲、諾華、阿斯利康、艾伯維、安斯泰來(lái)等更多巨頭搶灘布局，不斷將賽道熱度推向新的高峰。

       來(lái)到爆發(fā)前夜

       體內(nèi)CAR-T療法之所以倍受追捧，不只是因?yàn)楦拍钔怀?，更是已?jīng)來(lái)到爆發(fā)前夜。

       被阿斯利康、艾伯維收購(gòu)的EsoBiotec、Capstan屬于全球研發(fā)第一梯隊(duì)，首發(fā)管線均已進(jìn)入1期臨床，這意味著體內(nèi)CAR-T療法得到了初步驗(yàn)證與監(jiān)管認(rèn)可。

       要知道，體內(nèi)CAR-T技術(shù)壁壘極高，核心之一在于如何將CAR構(gòu)建體精準(zhǔn)、高效且安全地遞送至目標(biāo)T細(xì)胞。EsoBiotec、Capstan分別是兩種體內(nèi)CAR-T遞送技術(shù)路線的代表：病毒載體和納米載體。

       前者是利用經(jīng)過(guò)改造的、能夠特異性感染T細(xì)胞的慢病毒載體遞送CAR基因；后者則是利用脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）包裹mRNA或其他基因編輯工具，并通過(guò)特定配體靶向遞送至T細(xì)胞。

       其中，慢病毒載體是當(dāng)前開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的路線，但其可能存在靶向性不足、生產(chǎn)成本較高等缺點(diǎn)。

       對(duì)比之下，Capstan通過(guò)tLNP遞送載體，將編碼CAR蛋白的mRNA有效載荷遞送至體內(nèi)，對(duì)特定細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行重編程。

       研究顯示，因mRNA不整合入基因組，僅在T細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)短暫指導(dǎo)CAR蛋白合成（數(shù)天至數(shù)周），所以其核心優(yōu)勢(shì)在于安全性高、可控性好，能規(guī)避基因組整合及永久性基因改變風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)停藥后CAR活性可在數(shù)天內(nèi)快速消失?；诖耍珻apstan的目標(biāo)是成為治療自免疾病的變革力量。

       臨床前數(shù)據(jù)顯示，Capstan體內(nèi)tLNP抗CD19 CAR-T候選療法CPTX2309，在非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（猴）中深度清除了血液和淋巴組織中的B細(xì)胞，且治療后重新出現(xiàn)的B細(xì)胞主要為正常初始B細(xì)胞。

       6月11日，Capstan宣布其CPTX2309正式開(kāi)啟1期臨床，用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自免疾病。

       半個(gè)月后，艾伯維宣布21億美元收購(gòu)Capstan。按照艾伯維的說(shuō)法，收購(gòu)的核心目的是開(kāi)發(fā)有可能重置免疫系統(tǒng)的治療方法，改變對(duì)自免疾病患者的護(hù)理。

       當(dāng)然，在這一更具潛力的技術(shù)路線中，進(jìn)度領(lǐng)先的不只是Capstan。云頂新耀的研發(fā)進(jìn)度，接近前者。其技術(shù)與Capstan相似，同樣是基于自主研發(fā)的tLNP系統(tǒng)，將編碼CAR-T序列的mRNA遞送至T細(xì)胞以完成細(xì)胞改造，并且，其開(kāi)發(fā)的體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目也已取得多項(xiàng)臨床前驗(yàn)證成果。

       一方面，公司已經(jīng)建立了一種穩(wěn)定的偶聯(lián)方法，確保偶聯(lián)效率的一致性和高效性；并篩選出可有效引導(dǎo)CAR在T細(xì)胞中特異且高效表達(dá)的靶向分子。

       偶聯(lián)技術(shù)同樣是體內(nèi)CAR-T的關(guān)鍵壁壘之一。核心在于，要完成精準(zhǔn)遞送，確保mRNA只在T細(xì)胞內(nèi)部才會(huì)被翻譯成CAR，需要在LNP表面接上T細(xì)胞的靶向抗體；同時(shí)偶聯(lián)技術(shù)還要確保各批次生產(chǎn)出來(lái)的LNP所攜帶的抗體數(shù)量要一致，這樣才能保證質(zhì)量。除此之外，由于LNP相當(dāng)脆弱，在技術(shù)工藝放大過(guò)程中也有諸多挑戰(zhàn)。

       另一方面，與Capstan一樣，云頂新耀的技術(shù)也已經(jīng)得到了臨床前驗(yàn)證。

       在人源化小鼠腫瘤模型中，該療法已實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤細(xì)胞清除；在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（猴）模型中，同樣驗(yàn)證了其T細(xì)胞的高效轉(zhuǎn)染、CAR的表達(dá)以及B細(xì)胞的清除效果，能夠用于開(kāi)發(fā)腫瘤及自免疾病治療。

       按照云頂新耀的規(guī)劃，下半年今年會(huì)有體內(nèi)CAR-T候選分子推進(jìn)臨床?？梢哉f(shuō)，這一進(jìn)度與Capstan不相上下。這意味著，其潛在價(jià)值也可能追上甚至超越Capstan。

       徹底打開(kāi)向上空間

       艾伯維重金收購(gòu)Capstan猶如一劑價(jià)值催化劑，讓市場(chǎng)重新審視云頂新耀的潛在估值。

       參照21億美元收購(gòu)剛剛啟動(dòng)1期臨床管線和技術(shù)平臺(tái)的定價(jià)邏輯，云頂新耀的體內(nèi)CAR-T技術(shù)平臺(tái)和管線估值已具備對(duì)標(biāo)基礎(chǔ)。

       更深層的價(jià)值在于其mRNA技術(shù)平臺(tái)的延展性，這正是支撐其價(jià)值不斷向上突破的關(guān)鍵，邏輯在于以下三點(diǎn)。

       首先，體內(nèi)CAR-T企業(yè)的核心價(jià)值，在于技術(shù)平臺(tái)。經(jīng)過(guò)過(guò)去幾年的持續(xù)投入，云頂新耀已經(jīng)搭建起了一個(gè)具有國(guó)際先進(jìn)水平的AI+mRNA技術(shù)平臺(tái)，從抗原設(shè)計(jì)到遞送系統(tǒng)構(gòu)建再到工業(yè)化生產(chǎn)，具備全產(chǎn)業(yè)鏈的開(kāi)發(fā)和制造能力。放眼全球，這都是屈指可數(shù)的存在。

       更重要的是，其平臺(tái)在新冠疫苗研發(fā)中，已經(jīng)經(jīng)過(guò)了充分的性能驗(yàn)證。

       云頂新耀研發(fā)的PTX-COVID19-B疫苗在與輝瑞/BioNTech的Comirnaty疫苗頭對(duì)頭的全球II期臨床研究中，在免疫原性方面，接種兩劑PTX-COVID19-B疫苗的374例受試者中，2周后產(chǎn)生的中和抗體滴度GMT與Comirnaty相比達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)非劣效；此外PTX-COVID19-B總體耐受性良好，安全性和耐受性與Comirnaty相似。

       其次，正如前文所說(shuō)，云頂新耀的體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目進(jìn)度處于全球第一梯隊(duì)。考慮到現(xiàn)在熱度加速升溫的趨勢(shì)，未來(lái)單體內(nèi)CAR-T的價(jià)值可能就超過(guò)20億美元。

       今年3月份，阿斯利康收購(gòu)EsoBiotec，定價(jià)為10億美元左右；3個(gè)月后，艾伯維愿意支付的價(jià)格，已經(jīng)達(dá)到21億美元。這意味著，隨著臨床的不斷驗(yàn)證，體內(nèi)CAR-T資產(chǎn)的價(jià)值還將水漲船高。

       這一點(diǎn)，已經(jīng)在PD-(L)1/VEGF雙抗領(lǐng)域率先上演。以康方生物為始，PD-(L)1/VEGF雙抗的交易越來(lái)越貴，2022年底，康方生物與Summit就AK112達(dá)成交易，首付款5億美元、總額超50億美元。

       今年5月，輝瑞豪擲12.5億美元首付款，以及最高48億美元里程碑款，將三生制藥PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707收入囊中；6月，BMS與BioNTech超百億美元的PD-L1/VEGF雙抗交易再次刷新紀(jì)錄。

       回到體內(nèi)CAR-T來(lái)說(shuō)，盡管尚處于早期階段，但當(dāng)越來(lái)越多臨床數(shù)據(jù)讀出，未來(lái)，該領(lǐng)域脫穎而出的企業(yè)，價(jià)值必然會(huì)繼續(xù)走高。

       最后，云頂新耀的mRNA平臺(tái)，不只是用來(lái)發(fā)展體內(nèi)CAR-T，更是包括腫瘤疫苗，前景同樣宏大。

       目前，其已經(jīng)成功搭建mRNA產(chǎn)品矩陣，且快速推進(jìn)臨床：

       除了體內(nèi)CAR-T，個(gè)性化腫瘤治療性疫苗EVM16于3月初完成首例患者給藥，預(yù)計(jì)年內(nèi)將有數(shù)據(jù)讀出；通用型的現(xiàn)貨腫瘤治療性疫苗EVM14已獲FDA臨床批件，成為云頂新耀首 款自研進(jìn)入全球臨床階段的mRNA腫瘤治療性疫苗，計(jì)劃三季度向在國(guó)內(nèi)遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

       這種"一個(gè)平臺(tái)、多技術(shù)路線推進(jìn)、多病種覆蓋"的策略，將使其平臺(tái)價(jià)值呈幾何級(jí)增長(zhǎng)。同時(shí)，每一個(gè)mRNA管線也都具有對(duì)外BD的潛力。

       因?yàn)闊o(wú)論是自體生成CAR-T還是mRNA腫瘤疫苗，都是目前全球各大藥企最關(guān)注的領(lǐng)域。云頂新耀表示，公司已與全球TOP 20藥企廣泛建立接洽，正和多家MNC進(jìn)行深入溝通，希望能夠達(dá)成可以反映該平臺(tái)價(jià)值的BD。同時(shí)，其也表示，公司始終追求正確的BD，BD策略是聚焦通過(guò)國(guó)際伙伴資源推動(dòng)創(chuàng)新藥全球布局，創(chuàng)造更大價(jià)值。

       基于此，市場(chǎng)已經(jīng)開(kāi)始了對(duì)云頂新耀的價(jià)值重估。中金公司最新研報(bào)稱(chēng)，由于云頂新耀開(kāi)始與海外藥企洽談mRNA技術(shù)平臺(tái)的出海，將其目標(biāo)價(jià)上調(diào)至80.0港元。而在此之后，又發(fā)生了艾伯維21億美元收購(gòu)Capstan事件，增加了體內(nèi)CAR-T的估值錨點(diǎn)，意味著云頂新耀將擁有更大的增長(zhǎng)空間。

       顯然，多年前布局的mRNA技術(shù)平臺(tái)，如今已經(jīng)成為打開(kāi)云頂新耀價(jià)值空間的關(guān)鍵。

       總結(jié)

       細(xì)胞治療領(lǐng)域正經(jīng)歷一場(chǎng)深刻的技術(shù)變革，而在這場(chǎng)全球性的體內(nèi)CAR-T研發(fā)競(jìng)賽中，云頂新耀憑借其自主搭建的AI+mRNA技術(shù)平臺(tái)，再次引領(lǐng)中國(guó)藥企站上全球研發(fā)前沿。

       其價(jià)值不僅在于與海外藥企幾乎同步的研發(fā)進(jìn)度，更在于平臺(tái)孕育的無(wú)限可能——從腫瘤疫苗到體內(nèi)CAR-T，從癌癥到自免疾病治療，不斷探索更多醫(yī)學(xué)突破。

       當(dāng)真正掌握底層技術(shù)平臺(tái)，以云頂新耀為代表的中國(guó)藥企，持續(xù)向全球創(chuàng)新藥的中心舞臺(tái)挺進(jìn)，站上了價(jià)值重估的歷史性拐點(diǎn)。