增肌是減肥未來(lái)的答案，但GLP-1市場(chǎng)仍然沒(méi)有人愿意輕易放下。從周制劑到月制劑，如今的口服GLP-1又搶 瘋了。
2024年12月底，默沙東的一筆引進(jìn)，讓市場(chǎng)詫異不已。
當日，默沙東宣布，引進(jìn)翰森制藥的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HS-10535，需要支付1.12億美元的首付款，以及最高19億美元的里程碑款。
考慮到HS-10535還是一個(gè)臨床前分子，又是處于極為內卷的GLP-1賽道，這讓市場(chǎng)不禁感嘆Amzing。
就在1月9日，海外一家biotech公司Verdiva Bio宣布成立，并完成4.11億美元A輪融資。Verdiva Bio的核心管線(xiàn)之一，是來(lái)自先為達生物的每周口服一次GLP-1受體激動(dòng)劑。
值得注意的是，Verdiva Bio的核心成員大多來(lái)自Aiolos Bio，也就是當初引進(jìn)恒瑞醫藥TSLP單抗AIO-001，轉手賣(mài)給GSK賺差價(jià)的那家公司。這次，Verdiva Bio的噱頭是“有可能成為首 創(chuàng )的、每周一次的口服肥胖和體重維持治療藥物”。
從大藥企，到海外“獵手”的出擊，無(wú)不反應了口服GLP-1的熱鬧；而從誠益生物到翰森制藥，再到先為達，不知不覺(jué)間，國產(chǎn)口服GLP-1成了海外藥企角逐的新戰場(chǎng)。
那么，口服GLP-1到底會(huì )成就誰(shuí)呢？
難以拒絕的口服優(yōu)勢
對于減肥藥而言，依從性是永遠躲不過(guò)的話(huà)題。
所謂依從性，指的是患者按照醫囑使用GLP-1藥物的程度，包括按時(shí)服藥、遵循劑量和治療方案等。
不難理解，目前主流的GLP-1藥物仍是注射為主，例如，度拉魯肽和司美格魯肽都是每周注射一次的長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，相比每日注射的藥物，患者的依從性更高。
但即使如此，仍然不夠。在一項真實(shí)世界研究中，度拉魯肽的依從性為58.1%，而每周注射一次的司美格魯肽的依從性為40.3%。度拉魯肽的持久性為142天，而司美格魯肽為121.4天。
這也意味著(zhù)，對于注射這種方式，仍有部分患者可能是難以接受的。在這個(gè)邏輯下，口服GLP-1顯然會(huì )是更好的選擇。
相比注射藥物，口服藥物更加方便，減少了患者的痛苦和不便，進(jìn)一步提高了患者的依從性。
更重要的是，現在的研發(fā)趨勢，口服藥物也已經(jīng)從日制劑卷向周制劑。Verdiva Bio的核心管線(xiàn)，就包括每周口服一次GLP-1受體激動(dòng)劑。
如果能夠實(shí)現，顯然會(huì )大大提高患者對于GLP-1的長(cháng)期使用率。也正因此，口服GLP-1吸引了越來(lái)越多的藥企入局。
小分子藥物與多肽的模態(tài)之爭
口服GLP-1早已不是新話(huà)題。
諾和諾德的口服版司美格魯肽早已獲批上市，并且獲得了市場(chǎng)的極度認可，但在市場(chǎng)看來(lái)，這可能不是終點(diǎn)。
口服版司美格魯肽屬于口服多肽藥物，生物利用度與注射制劑之間仍然差著(zhù)云泥之別。掣肘于個(gè)位數的口服生物利用度，很多人認為有升級空間。
并且，傳統的多肽藥物，更大的弊端在于其成本和產(chǎn)能劣勢。
受限于產(chǎn)業(yè)端的桎梏，口服多肽可能面臨兩大挑戰：一是價(jià)格昂貴，二是產(chǎn)能不足。相對來(lái)說(shuō)，后者是商業(yè)化放量的最大制約因素。
而相對來(lái)說(shuō)，小分子藥物并不存在這些煩惱。
小分子的生物利用度可以更高，同時(shí)產(chǎn)業(yè)化成本也會(huì )大幅降低。
小分子藥物大多數是通過(guò)液相合成，在產(chǎn)能上沒(méi)有固相多肽合成 的限制。而且小分子藥物的原料，生產(chǎn)PMI比多肽具有明顯優(yōu)勢，因此成本也要比多肽低。
也正因此，部分藥企也在積極布局小分子GLP-1。如今的口服GLP-1競爭中，早已經(jīng)變成了小分子藥物與多肽的模態(tài)之爭。
并不容易的突圍賽
口服GLP-1的路不好走，尤其是市場(chǎng)更為期待的小分子藥物。業(yè)內對于小分子在安全性問(wèn)題方面存在挑戰是有一定“預期”的。
多肽通常是起源于內源性物質(zhì)，也就是生物體本身產(chǎn)生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相對可控。從全球研發(fā)來(lái)看，多肽管線(xiàn)產(chǎn)品未能通過(guò)臨床1期研究的情況極為罕見(jiàn)。
而小分子藥物通常從頭設計，在人體內容易產(chǎn)生何種反應不得而知，因此存在安全性盲盒。一旦治療效果不佳或者安全性出現問(wèn)題，那么意味著(zhù)小分子減肥藥的競爭將會(huì )處于劣勢地位。
小分子GLP-1的先驅輝瑞，就遇到了這一問(wèn)題。
2023年，被輝瑞寄予厚望的Danuglipron治療肥胖2b期臨床就破了一盆冷水。雖然該試驗確實(shí)達到了體重有統計學(xué)意義變化的主要終點(diǎn)，但不良事件發(fā)生率很高。
具體來(lái)看，高達73%的患者出現惡心，47%的患者出現嘔吐，還有25%的患者出現腹瀉。相比于安慰劑，治療組停止治療的比例超過(guò)50%，嚴重限制了Danuglipron的臨床潛力。
不得已，輝瑞表示，每天兩次的Danuglipron “不會(huì )進(jìn)入III期研究”。這也讓后來(lái)者，對安全性更看重，例如阿斯利康 就以最高交易金額超過(guò)20億美元的價(jià)格，引進(jìn)了誠益生物的小分子GLP-1 ECC5004。
在阿斯利康首席執行官Pascal Soriot 看來(lái)，ECC5004是一種“吸收率非常高的小分子，不會(huì )在胃中停留太久，因此對患者產(chǎn)生的惡心副作用較小”。
從理想到現實(shí)之間，需要跨越諸多的鴻溝，是小分子GLP-1需要經(jīng)歷的。那么，誰(shuí)能率先帶來(lái)好消息？誰(shuí)又能真正稱(chēng)霸這一市場(chǎng)呢？
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