2024年以來(lái)，自免領(lǐng)域的TCE徹底火了。
海外大藥企持續押注該領(lǐng)域，國產(chǎn)TCE也隨之坐上了風(fēng)口，誕生了國內Biotech出海史上兩項價(jià)值巨大的交易，包括同潤生物和默沙東達成CD3/CD19雙抗的收購，合作首付款為7億美元，僅次于BMS與百利天恒關(guān)于雙抗ADC的合作；
以及GSK收購恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的合作，交易首付款為3億美元，也是較高的水平。
自免TCE的大火是事實(shí)，但不可否認，這一領(lǐng)域也充滿(mǎn)了未知數。
1月10日，從腫瘤轉型自免的IGM Biosciences，就遭遇了打擊：核心管線(xiàn)CD20xCD3雙抗IGM-2323在自免領(lǐng)域展現的B細胞耗竭深度讓人失望。
IGM不得不終止IGM-2323的研發(fā)，以及另一款TCE IGM-2644也被迫終止。原因在于，兩款TCE的設計思路相同，都采用IgM抗體。但從IGM-2323的表現來(lái)看，成功概率可能不大。
失敗的消息，讓IGM的股價(jià)大跌近70%，市值只剩下1.24億美元。
IGM的遭遇不會(huì )是普遍現象。但一定程度上，它如同風(fēng)向標指明一件事——這個(gè)黃金賽道，注定會(huì )冰火兩重天，火爆的同時(shí)，掉隊者也會(huì )持續出現。
放棄腫瘤，押注自免
過(guò)去幾年，在自免的熱潮下，許多專(zhuān)注于腫瘤研發(fā)的biotech，因為各種原因轉道自免賽道。IGM也正是這樣一家公司。
作為曾經(jīng)的明星腫瘤biotech，IGM輝煌過(guò)，市值曾經(jīng)超過(guò)60億美金。但隨著(zhù)臨床研究的不盡如人意，以及與賽諾菲等重磅合作伙伴的分道揚鑣，迫使它做出戰略選擇。
2023年12月，面對持續減少的現金，IGM開(kāi)始轉向：放棄血液瘤的研發(fā)，進(jìn)入自免領(lǐng)域。
彼時(shí)，IGM手中的兩款TCE，CD20xCD3雙抗IGM-2323、CD38xCD3雙抗IGM-2644均在血液瘤領(lǐng)域進(jìn)行探索，前者針對非霍奇金淋巴瘤，后者針對多發(fā)性骨髓瘤。
但IGM決定停止兩款TCE在血液瘤的研發(fā)，理由是競爭格局不佳。當然，這并不意味著(zhù)IGM徹底放棄腫瘤管線(xiàn)，其還有IgM抗體aplitabart在結直腸癌領(lǐng)域進(jìn)行探索。
只是，2023年年末的決定，看起來(lái)并不“完美”，現金消耗速度仍然超出預期。2023年9月末，公司賬上現金余額3.87億美元；一年之后的2024年9月末，已經(jīng)只剩下2.19億美元。
面對繼續縮水的現金，2024年10月，IGM希望進(jìn)一步聚焦，“專(zhuān)注于自身免疫性疾病的戰略轉向”。
這意味著(zhù)，這家生物技術(shù)公司的資源將用于其在自免的TCE管線(xiàn)。
其中，CD20 x CD3雙抗IGM-2323已經(jīng)在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡和肌炎的臨床試驗中進(jìn)行評估，預計在2025年讀出臨床數據。
至于CD38 x CD3雙抗IGM-2644，則是在2024年底開(kāi)始全身性重癥肌無(wú)力的臨床試驗。
IGM可能也是眾多資本寒冬中biotech的縮影，面對持續惡化的現金流，只能不斷調整再調整，以讓自己能夠把有限的資源聚焦在最有可能跑出來(lái)的領(lǐng)域。
理想豐滿(mǎn)，現實(shí)骨感
IGM全面押注自免TCE也并不讓人感到意外。
正如上文提及，去年以來(lái)，自免TCE受到了市場(chǎng)的追逐，MNC蜂擁而至，購買(mǎi)意愿強烈，同時(shí)，也愿意支付高額的首付款。對于IGM而言，一旦兩款TCE之一在早期臨床中結果積極，就有可能實(shí)現對外BD，從而全面復活。
而IGM自身的技術(shù)理念，也讓其具備這一可能：IGM的抗體研發(fā)思路，與獲批的主流藥物略有不同。
抗體的類(lèi)型分為免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）等。過(guò)去40年，獲批的抗體主要是IgG類(lèi)型。
不過(guò)，IGM希望開(kāi)發(fā)IgM類(lèi)型的抗體，其邏輯是IgM抗體有10個(gè)結合結構域，而IgG抗體有2個(gè)，這可能導致對靶細胞的總結合能力更高。
這種更高的結合力，可能帶來(lái)一系列優(yōu)勢，比如顯著(zhù)增強殺死癌細胞或刺激T細胞的細胞信號傳導、擴大可尋址靶點(diǎn)的范圍，攻克困難靶點(diǎn)等。
其TCE也正是基于上述邏輯構建。IGM-2323通過(guò)將親和力成熟的IgG抗體結合域嫁接到IgM抗體的多聚體框架上，并將結合CD3的單鏈Fv結構域融合到J鏈上，充分利用了IgM的親合力和IgG抗體的高親和力和高特異性。
在IGM看來(lái)，IGM-2323可在顯著(zhù)提升T細胞殺傷能力的同時(shí)，顯著(zhù)降低常規IgG雙特異性抗體所帶來(lái)的細胞因子風(fēng)暴（CRS）。療效更好，安全性更高，無(wú)疑能夠在自免領(lǐng)域更有作為。
只是，理想很豐滿(mǎn)，但現實(shí)很骨感。
1月10日，IGM宣布，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和系統性紅斑狼瘡患者的Ib期研究中，IGM-2323療效不佳。
“B細胞耗竭的深度和一致性不足以滿(mǎn)足我們成功的高標準”，首席執行官Mary Beth Harler表示。很顯然，IGM的抗體研發(fā)思路并不一定正確，至少I(mǎi)GM-2323未能讓其看到成功的可能。
鑒于此，IGM也順勢終止了IGM-2644的研發(fā)，徹底轉型自免的路看起來(lái)遇到了困難。受該消息影響，公司股價(jià)在1月10日大跌66.29%。
冰火兩重天，下一個(gè)掉隊的是誰(shuí)
IGM的遭遇，可能也充分詮釋了創(chuàng )新藥研發(fā)的常態(tài)：九死一生。而這種情況，在火熱的TCE自免領(lǐng)域，必然還會(huì )上演。
TCE一直在升級的路上。血液瘤TCE雙抗，已經(jīng)歷經(jīng)三次迭代。第一代TCE雙抗安進(jìn)的BiTE因為沒(méi)有半衰期，所以采用連續靜脈輸注，而且有較大的CRS反應。
為了解決這一問(wèn)題，第二代血液瘤TCE雙抗基本上都含有Fc段，半衰期得到了很大程度的提高，采用了前劑量給藥，進(jìn)一步降低了CRS反應。這也為血液瘤TCE雙抗帶來(lái)了更高的預期。
目前，技術(shù)迭代探索仍在繼續。第三代血液瘤TCE雙抗為了進(jìn)一步降低CRS，采用了親和力較低的CD3抗體。雖然能否取得更好的效果還有待時(shí)間的證明，但無(wú)疑帶來(lái)了更高的希望。
總體來(lái)看，TCE雙抗需要解決的問(wèn)題還比較多，例如提高依從性和組裝效率，這也必然是自免市場(chǎng)的焦點(diǎn)。畢竟，相對于腫瘤藥物，自免藥物對于依從性、安全性等要求更為嚴苛。
而火熱的自免領(lǐng)域，也不是同質(zhì)化競爭。例如，上文提及的GSK大并購案例中，GSK就認為CMG1A46分子設計有特點(diǎn)：對CD19和CD20陽(yáng)性B細胞具有高親和力，對CD3具有低親和力，可以降低TCE通常相關(guān)的毒性。
GSK指出，臨床前研究已經(jīng)表明，“血液和組織中快速、深入的B細胞耗竭，這可能會(huì )導致患者產(chǎn)生更持久的反應”。
也正因此，GSK對該分子寄予厚望，希望將CMG1A46用于B細胞驅動(dòng)的自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡性腎炎（LN），并有可能擴展到相關(guān)的自身免疫性疾病。
只是，在徹底上岸之前，這種構思也僅僅只是構思，誰(shuí)也無(wú)法清楚抗體在人體內將會(huì )有如何表現。IGM的處境，可能也給所有入局TCE自免市場(chǎng)的選手提了一個(gè)醒。
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