都說(shuō)鐵打的大藥企，流水的biotech。

       曾幾何時(shí)，與處于水深火熱中的biotech相反，在資本寒冬中，海外大藥企逆流而上，開(kāi)啟了大牛市行情。

       當超9成biotech跌跌不休之際，2022年行業(yè)先進(jìn)的20家藥企市值平均增長(cháng)了5.4%。這不難理解，在市場(chǎng)環(huán)境下行之際，充滿(mǎn)不確定性的小藥企被拋棄，抵御風(fēng)險能力更強的大藥企成為投資者的避風(fēng)港。

       然而，到了2024年，大藥企陣營(yíng)也發(fā)生了分化。如果盤(pán)點(diǎn)全球制藥營(yíng)收TOP20（截至2024三季度營(yíng)收TOP20的大藥企）的股價(jià)，會(huì )發(fā)現，備受期待的大白馬，接二連三的從高位跌落。

       而股價(jià)漲幅最高的，則是仍處于轉型爬坡階段的梯瓦。

       果然，生物制藥世界最不缺顛覆的故事。那么，這種跌落與逆襲之間，又能夠帶給市場(chǎng)何種啟示？

       / 01 /跌落的白馬

       整體來(lái)看，TOP20中，過(guò)去一年股價(jià)上漲與下跌企業(yè)各占一半。其中，梯瓦、禮來(lái)和吉利德是漲幅最高的三家大藥企，拜耳、再生元和諾和諾德則是跌幅前三。

       相比于拜耳因收購孟都山而深陷泥潭，其股價(jià)繼2023年下跌30%之后，再探歷史新低，再生元、諾和諾德以及福泰制藥、安進(jìn)等則是先后從高位跌落。

       “我們做錯了什么？”，這可能是一眾尖子生的困惑。

       對于再生元，2024年過(guò)于跌宕起伏。上半年其股價(jià)不斷上漲，成功突破千億美元門(mén)檻，市值最高達1332億美元；然而，到了下半年畫(huà)風(fēng)急轉，年底其市值較最高點(diǎn)蒸發(fā)近550億美元。

       對手的進(jìn)擊、Eylea仿制藥的勝利、雙抗接二連三的打擊，讓再生元處在一個(gè)極其微妙的階段。

       一方面，憑借兩款爆款藥物，再生元完成了從biotech到big pharma的蛻變，突破千億美元；另一方面，市場(chǎng)雖相信再生元研發(fā)和平臺技術(shù)能力的，但新的百億重磅藥物，哪有那么容易？而再生元被寄予厚望的腫瘤業(yè)務(wù)，并不像自免、眼科那樣光鮮，進(jìn)展也乏善可陳。

       所以，盡管其交出了一份在CEO眼中“強勁增長(cháng)”的三季報，但市場(chǎng)并不買(mǎi)單，造就了這起550億美元的“慘案”。

       福泰制藥則是因為重磅止痛藥，臨床數據不及預期，股價(jià)遭到重創(chuàng )。

       事實(shí)上，在宣布非阿片類(lèi)止痛藥 VX-548臨床結果前，福泰制藥年內上漲超10%。由于VX-548在2期坐骨神經(jīng)痛（LSR）研究中，雖達到主要終點(diǎn)——即顯著(zhù)減輕了疼痛，但安慰劑也很強，這樣的數據令華爾街大失所望，導致公司市值一夜蒸發(fā)超過(guò)150億美元。

       同樣“不及預期”的，還有減肥藥。

       盡管過(guò)去一年，諾和諾德依舊在高歌猛進(jìn)，三季度總營(yíng)收達2047.2億克朗，同比增長(cháng)23%，甚至司美格魯肽若四季度加速沖刺，還有望問(wèn)鼎“藥王”。

       然而，其股價(jià)卻自6月份高點(diǎn)以來(lái)連續下挫，從上半年上漲41%到全年下跌15%。短短數月，諾和諾德基本面有何劇烈改變？并沒(méi)有。

       這背后，核心還是市場(chǎng)對減肥藥的預期早已打滿(mǎn)，這種情況下，減肥藥幾乎沒(méi)有犯錯的空間。

       于是，市場(chǎng)對各家藥企的臨床療效、患者依從性等指標的要求越來(lái)越高。即便臨床數據表現良好，但如果市場(chǎng)認為不達預期，股價(jià)仍可能遭受重挫。

       諾和諾德也不是孤例。還有安進(jìn)，盡管減肥藥在二期臨床試驗中達到了預期效果，但資本市場(chǎng)并不買(mǎi)賬，導致其股價(jià)大幅下跌。在7月份創(chuàng )下歷史新高后，轉頭向下跌去了20%。

       當然，不同于諾和諾德的高增長(cháng)，對于處在專(zhuān)利懸崖邊際的安進(jìn)來(lái)說(shuō)，預期過(guò)分系于一款尚未臨床成功的藥物，到底是幸運還是不幸，還有待商榷。

       / 02 /逆襲的黑馬

       相較年初的一路飆漲，禮來(lái)也未在眾望所歸中成功登頂萬(wàn)億美元市值，不過(guò)其年內35%的漲幅，依然有資格傲視一眾大藥企。

       相比于失意者由于臨床數據不及預期，股價(jià)大跌，吉利德則是因為其長(cháng)效HIV療法lenacapavir的亮眼數據，而一改股價(jià)長(cháng)期橫盤(pán)的頹勢。

       先是6月份，吉利德公布了PURPOSE1試驗數據，在頭對頭每日口服PrEP藥物的情況下，lenacapavir在每年注射2針的情況下，實(shí)現了0感染。

       隨后，其又在9月份給出PURPOSE 2試驗數據，進(jìn)一步證實(shí)了lenacapavir的潛力。

       吉利德股價(jià)自然應聲上漲，6月份至年底漲幅近50%。

       無(wú)論禮來(lái)還是吉利德的上漲，都算不上逆襲。真正的逆襲者，是以117%漲幅問(wèn)鼎TOP20榜首的梯瓦。

       過(guò)去一年，梯瓦股價(jià)翻了一倍多。這背后，是仿制藥巨頭打了一場(chǎng)漂亮的創(chuàng )新轉型“翻身仗”。

       眾所周知，梯瓦作為全球第一的仿制藥企，有過(guò)輝煌，但也深陷并購泥潭。危急之際，梯瓦決定換帥并提出了全新的“Pivot to Growth”戰略。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，在創(chuàng )新導向下，梯瓦一方面希望發(fā)揮增長(cháng)引擎潛力，通過(guò)加速強大的創(chuàng )新產(chǎn)品組合，實(shí)現短期內的增長(cháng)回歸，并充分發(fā)揮具有前景的生物仿制藥管線(xiàn)；另一方面，鞏固優(yōu)勢地位，專(zhuān)注領(lǐng)先的高質(zhì)量仿制藥產(chǎn)品管線(xiàn)，使其成為可持續的強大支柱。

       具體到創(chuàng )新領(lǐng)域，梯瓦希望擴大其產(chǎn)品管線(xiàn)，專(zhuān)注于“神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)和免疫腫瘤學(xué)的核心治療領(lǐng)域，并希望這部分資產(chǎn)成為潛在FIC或是BCI產(chǎn)品。”

       事實(shí)上，梯瓦的創(chuàng )新藥布局早在此前，就已經(jīng)開(kāi)始初顯實(shí)力。2017年，其最早開(kāi)發(fā)的氘代藥物之一Austedo（安泰坦），獲得FDA批準治療與亨廷頓舞蹈癥相關(guān)的“舞蹈病癥狀”。

       2020年，安泰坦在國內獲批上市，并于次年進(jìn)入醫保目錄。在梯瓦預期中，到2027年Austedo的年銷(xiāo)售額將超過(guò)25億美元。而早在2022年，在偏頭痛新藥Ajovy、Austedo的發(fā)力下，已經(jīng)在一定程度上彌補了仿制藥市場(chǎng)銷(xiāo)售下降帶來(lái)的業(yè)績(jì)壓力。

       2024年，梯瓦更是大步邁入創(chuàng )新收獲階段。

       先是5月初，梯瓦與合作伙伴Medincell宣布每月一次皮下給藥TEV-749治療精神分裂三期臨床獲得成功，研究達到PANSS主要終點(diǎn)，安全性良好，沒(méi)有注射后譫妄鎮靜綜合征（PDSS）副作用。

       消息公布后，梯瓦股價(jià)大漲13%。

       核心原因在于，基于BEPO技術(shù)平臺，TEV-749可能會(huì )成為第一個(gè)具有良好安全性的長(cháng)效奧氮平。2009年，FDA批準了長(cháng)效奧氮平注射劑（1月制劑）ZYPREXA RELPREVV。但由于其會(huì )引起PDSS，所以在美國，因安全性問(wèn)題使用有限。

       抗精神病藥長(cháng)效針劑作為一種給藥方式，能顯著(zhù)改善藥物依從性，特別是對于不依從服藥的患者。考慮到精神分裂癥的巨大市場(chǎng)需求，TEV-749的前景可期。

       TEV-749大獲成功之前，梯瓦還宣布了偏頭痛新藥瑞瑪奈珠單抗在華III期研究結果：經(jīng)12周治療6-17歲患者月偏頭痛天數和月頭疼天數較安慰劑顯著(zhù)降低，并且耐受性良好，無(wú)安全性信號。

       此前，瑞瑪奈珠單抗借助“港澳藥械通”政策落地大灣區，而隨著(zhù)III期研究完成，梯瓦勢必會(huì )加速?lài)鴥壬鲜猩陥蟆？紤]到國內是全球偏頭痛患病人數最多的國家，有著(zhù)龐大且急切的臨床需求，未來(lái)瑞瑪奈珠單抗的市場(chǎng)表現同樣值得期待。

       當然，2024年梯瓦給予市場(chǎng)最大的驚喜，還在于重磅自免藥物Duvakitug（原名TEV-48574），這也讓市場(chǎng)徹底意識到其創(chuàng )新實(shí)力，不容小覷。

       / 03 /創(chuàng )新才是出路

       12月17日，梯瓦、賽諾菲宣布，Duvakitug在臨床2b期研究RELIEVE UCCD中達到了主要終點(diǎn)，接受Duvakitug治療的潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）患者在第14周時(shí)達成緩解，并展現出BIC的潛力。

       具體來(lái)說(shuō)，在第14周時(shí)，分別有36.2%和47.8%的UC患者在接受Duvakitug低劑量和高劑量治療后實(shí)現了臨床緩解，而安慰劑組的比例為20.45%。CD患者兩劑量組的緩解率，則分別為26.1%和47.8%，而安慰劑組僅為13%。

       并且，治療效果在各亞組中具有一致性，Duvakitug的總體耐受性也良好。賽諾菲研發(fā)負責人稱(chēng)此次結果“前所未有”，并補充道：“如果在III期研究中藥效的幅度得以延續，我們相信這將是一款具有差異化的藥物。”

       賽諾菲、梯瓦計劃與監管溝通，啟動(dòng)III期臨床。毫無(wú)疑問(wèn)，這些積極結果進(jìn)一步證明了梯瓦創(chuàng )新研發(fā)實(shí)力。

       正因此，消息一出，賽諾菲股價(jià)上漲超7%，梯瓦則飆升約26%。

       原因無(wú)他，UC、CD是兩種最常見(jiàn)的中重度炎癥性腸病（IBD）類(lèi)型。IBD常見(jiàn)癥狀是嚴重腹瀉、疲勞等，極度影響患者生活質(zhì)量，需要得到有效的持續性治療。

       根據Prometheus（2023年被默沙東108億美元收購，核心管線(xiàn)為一款靶向TL1A的單抗）財報，IBD在全球影響了500多萬(wàn)人。由于IBD病因復雜，發(fā)病機制尚沒(méi)有研究清晰，這導致該疾病一直缺乏有效的治愈手段，只能是緩解癥狀。

       目前，IBD市場(chǎng)在全球約為180億美元，預計到2030年將增長(cháng)至約490億美元。

       巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求，凸顯了繼續開(kāi)發(fā)IBD新療法的重要性。也正因此，大藥企紛紛入局，TL1A單抗正是其中的潛力新星。

       TL1A全稱(chēng)為腫瘤壞死因子（TNF）-樣配體1A，近年來(lái)備受大藥企的青睞。研究發(fā)現，TL1A在自身免疫性疾病中異常表達。從作用機制來(lái)看，TL1A通過(guò)其DR3受體在腸道炎癥級聯(lián)和纖維化中起關(guān)鍵作用。因此，針對TL1A靶點(diǎn)的藥物有望用于治療UC、CD等多種自免疾病。?

       賽諾菲也正是看中TEV-48574的潛力，于2023年與梯瓦達成約10億美元的合作，共同開(kāi)發(fā)并商業(yè)化Duvakitug。

       對于梯瓦來(lái)說(shuō)，一旦Duvakitug成功上市，不僅將為其帶來(lái)豐厚回報，更會(huì )徹底扭轉外界的對其“仿制巨頭”的固有印象。

       如下圖所示，梯瓦已經(jīng)搭建起11條創(chuàng )新藥管線(xiàn)。

       事實(shí)上，包括已上市的Ajovy、Austedo及在研的Duvakitug、TEV-749在內，一系列創(chuàng )新管線(xiàn)足以形成一個(gè)有力的支撐面，更何況后面還有不斷創(chuàng )新管線(xiàn)及生物類(lèi)似藥正在推進(jìn)。

       此前的仿制困境，對比當下的創(chuàng )新局面，反轉之間，使得梯瓦摘得了全球大藥企漲幅之冠。

       這也再次告訴我們，創(chuàng )新才是出路。

       / 04 /藥無(wú)定數

       回看這些大藥企2024年的股價(jià)表現，不難發(fā)現，當市場(chǎng)把預期抬得過(guò)高，眼前的繁華會(huì )讓大家忽視背后的風(fēng)險，哪怕概率很低。

       創(chuàng )新藥研發(fā)，自始至終都是一項風(fēng)險高、不確定性高的事業(yè)。即使有著(zhù)最優(yōu)抗體技術(shù)的再生元，也不能保證自己的爆品成功率。

       而梯瓦的脫穎而出，難免令人感到顛覆。然而，正如前文所說(shuō)，生物制藥世界最不缺顛覆的故事。

       這種顛覆背后，一方面是因為，創(chuàng )新本就是一場(chǎng)顛覆游戲，這里沒(méi)有想當然，也沒(méi)有不可能，更多是必然與偶然的結合。

       另一方面，也是更重要的，那就是“標簽”的作用。與其直接判斷藥物本身價(jià)值，不如看看是誰(shuí)做的、誰(shuí)買(mǎi)的，基于這樣的“標簽”更易得出新的、被認可的結論。

       只不過(guò)，過(guò)往無(wú)數案例告訴我們，頂尖的研究人員也無(wú)法違背行業(yè)的客觀(guān)規律，頂級的大藥企也無(wú)法保證每個(gè)項目、每筆交易的成功率。

       這一次，梯瓦則告訴我們，誰(shuí)說(shuō)仿制藥企做不到真正的創(chuàng )新？

       正因此，當我們回歸創(chuàng )新藥研發(fā)邏輯，就會(huì )真正理解，TOP20股價(jià)漲與跌的本質(zhì)。當下它們交出的成績(jì)，無(wú)論好壞，都是多年前創(chuàng )新布局的一個(gè)結果；而決定它們3年、5年后如何的關(guān)鍵因素，則是當下的布局與投入。

       當然，即使是大藥企，也很難隨隨便便成功，這既需要錢(qián)、人和策略，更需要前進(jìn)與堅持。更何況，創(chuàng )新本就是一場(chǎng)發(fā)散性競爭。

       藥品研發(fā)并沒(méi)有絕 對的中心，核心取決于產(chǎn)品療效。而決定療效的，是不同的原理和技術(shù)路線(xiàn)，沒(méi)人可以壟斷、預設結果。

       因為，藥無(wú)定數。