2025年1月7日，拜耳公司宣布，其口服雄激素受體抑制劑（ARi）達(dá)羅他胺（商品名：諾倍戈®）在國內(nèi)的新適應(yīng)癥上市申請已提交CDE。此次上報的適應(yīng)癥為聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者。
轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌
前列腺癌是全球男性第二常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致男性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。其中，mHSPC是指對內(nèi)分泌治療有效應(yīng)答的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，治療以雄激素剝奪治療（ADT）聯(lián)合其他療法為主。然而，盡管ADT是前列腺癌治療的基礎(chǔ)，但大多數(shù)mHSPC患者最終仍會進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），導(dǎo)致治療難度大大增加。
傳統(tǒng)療法在治療mHSPC時面臨諸多挑戰(zhàn)。一方面，ADT雖然能夠有效降低體內(nèi)雄激素水平，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長，但長期使用會導(dǎo)致患者體內(nèi)雄激素水平過低，引發(fā)一系列副作用，如骨質(zhì)疏松、性功能障礙等。另一方面，對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，單純ADT治療往往難以有效控制病情進(jìn)展，需要聯(lián)合其他療法以提高治療效果。
近年來，隨著對前列腺癌發(fā)病機(jī)制的深入研究，科學(xué)家們逐漸認(rèn)識到雄激素受體（AR）在前列腺癌發(fā)生和發(fā)展中的關(guān)鍵作用。因此，針對AR的新型靶向療法應(yīng)運(yùn)而生，為前列腺癌患者帶來了新的治療希望。其中，達(dá)羅他胺作為一種口服雄激素受體抑制劑，憑借其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和強(qiáng)效的AR抑制活性，在前列腺癌治療中展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢。
達(dá)羅他胺作用機(jī)制
達(dá)羅他胺是一種非甾體雄激素受體抑制劑，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和高AR親和力。它通過特異性結(jié)合AR，阻斷雄激素與AR的結(jié)合，從而抑制AR的活性和前列腺癌細(xì)胞的生長。與傳統(tǒng)的AR抑制劑相比，達(dá)羅他胺具有更強(qiáng)的AR抑制活性和更低的血腦屏障透過率，這意味著它能夠在保證治療效果的同時，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。達(dá)羅他胺對雄激素受體的親和力是其他雄激素受體抑制劑的8-9倍，能夠更有效地占據(jù)受體結(jié)合位點(diǎn)，阻斷雄激素對受體的激活作用。臨床前研究顯示，在以雄激素受體擴(kuò)增和過表達(dá)為特征的CRPC模型中，達(dá)羅他胺表現(xiàn)出了更強(qiáng)的抗腫瘤活性。這得益于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，使得藥物能夠更有效地抑制癌細(xì)胞的生長和增殖。此外，達(dá)羅他胺還具有良好的藥物相互作用特性。它與老年患者常用藥物如地高辛、華法林、奧美拉唑等無相互作用，避免了因合并用藥帶來的無藥可用情況。這一特性使得達(dá)羅他胺在老年前列腺癌患者中的應(yīng)用更加廣泛和安全。
臨床效果
達(dá)羅他胺在治療mHSPC方面的療效和安全性得到了多項臨床試驗的證實(shí)。其中，最為關(guān)鍵的是III期ARASENS試驗。這是一項隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在評估達(dá)羅他胺聯(lián)合ADT和多西他賽治療mHSPC患者的有效性和安全性。
ARASENS試驗共納入1306例首診或復(fù)發(fā)的mHSPC患者，按1:1隨機(jī)分為兩組：一組接受多西他賽+ADT+達(dá)羅他胺治療，另一組接受多西他賽+ADT+安慰劑治療。研究的主要終點(diǎn)是總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括至去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的時間、至疼痛進(jìn)展的時間、至首次出現(xiàn)癥狀性骨骼事件（SSE）的時間以及至首次后續(xù)抗癌治療的時間。
試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，達(dá)羅他胺組患者的死亡風(fēng)險顯著降低了32.5%。此外，在次要終點(diǎn)方面，達(dá)羅他胺組也表現(xiàn)出了一致的獲益。例如，達(dá)羅他胺組患者的至CRPC時間、至疼痛進(jìn)展時間以及至SSE時間均顯著長于安慰劑組。在安全性方面，達(dá)羅他胺組的不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，且未觀察到新的安全信號。
除了ARASENS試驗外，達(dá)羅他胺還在不同階段的前列腺癌中進(jìn)行進(jìn)一步研究。例如，在mHSPC中進(jìn)行的另一項III期試驗（ARANOTE）以及評估達(dá)羅他胺在復(fù)發(fā)風(fēng)險極高的局限性前列腺癌（DASL-HiCaP）中作為輔助性治療的III期試驗。這些試驗的結(jié)果將進(jìn)一步驗證達(dá)羅他胺在前列腺癌治療中的療效和安全性。
達(dá)羅他胺市場價值
從病患數(shù)量來看，前列腺癌是全球范圍內(nèi)常見的男性惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球約有140萬男性被診斷患有前列腺癌，其中相當(dāng)一部分患者屬于mHSPC或nmCRPC階段。在中國市場，前列腺癌的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，且多數(shù)患者初診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療難度較大。因此，達(dá)羅他胺等新型雄激素受體抑制劑的市場需求巨大。隨著前列腺癌發(fā)病率的不斷上升和患者對高效、低毒治療方案的迫切需求，達(dá)羅他胺市場前景廣闊。作為新一代雄激素受體抑制劑，達(dá)羅他胺具有顯著的療效和安全性優(yōu)勢，有望成為前列腺癌治療領(lǐng)域的重要藥物。目前，市場上已有多種雄激素受體抑制劑用于治療前列腺癌，如阿帕他胺和恩扎盧胺等。這些藥物在全球范圍內(nèi)均取得了顯著的銷售業(yè)績。例如，阿帕他胺2020年全球銷售額為7.6億美元，增幅高達(dá)128.9%；恩扎盧胺2020年全球銷售額為10.24億美元，增幅22%。然而，與競品藥物相比，達(dá)羅他胺具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性和更低的副作用發(fā)生率。此外，達(dá)羅他胺還在不斷拓展新的適應(yīng)癥范圍，包括mHSPC、nmCRPC和局限性前列腺癌的輔助治療等。這些優(yōu)勢將使達(dá)羅他胺在未來的市場競爭中占據(jù)有利地位。
結(jié)語
作為一種新型口服雄激素受體抑制劑，達(dá)羅他胺具有顯著的療效和安全性優(yōu)勢，將為mHSPC患者帶來新的治療選擇。隨著臨床試驗的不斷深入和市場推廣力度的加大，達(dá)羅他胺有望成為前列腺癌治療領(lǐng)域的重要藥物之一。
參考文獻(xiàn)：
[1] 拜耳公司官網(wǎng)
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