肥胖(obesity)是一種異常癥狀，涉及體內脂肪過(guò)多堆積并增加相關(guān)健康問(wèn)題的風(fēng)險。肥胖癥患者的持續增加，是人類(lèi)健康受損的一個(gè)令人擔憂(yōu)的跡象。肥胖會(huì )增加患 II型糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節炎和抑郁癥等疾病的可能性。

       具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗病毒特性的生物活性多肽已被用于治療代謝紊亂，例如II型糖尿病和肥胖癥。各種來(lái)源的含有 20 個(gè)左右氨基酸殘基的內源性和生物活性多肽表現出抗肥胖特性。目前正在研究胰淀素（amylin）、瘦素（leptin）、GLP-1 MC4R、神經(jīng)肽Y拮抗劑、大 麻素1型受體阻滯劑 (cannabinoid type-1 receptor blockers)、MetAP2抑制劑、脂肪酶抑制劑、抗肥胖疫 苗，預計聯(lián)合使用涉及不同途徑的兩類(lèi)或更多類(lèi)藥物可能效果更加明顯。

       生物活性肽在減肥藥領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)，主要的挑戰在于它們的化學(xué)不穩定性、聚集、半衰期短、消除和細胞膜滲透性低等因素。然而多肽的改性可以在一定程度上緩解這些問(wèn)題。化學(xué)改性的手段包括各種化學(xué)修飾、D-氨基酸異構化和非天然氨基酸取代。

       由于抗肥胖藥理學(xué)藥物的數量有限，化學(xué)家現在正在超越傳統肽，致力于開(kāi)發(fā)多功能肽、肽工程和肽適體等，通過(guò)肽模擬物作為更新設計策略的現代替代品。這些多肽大多數通過(guò)抑制核轉錄因子 PPARγ 的表達來(lái)降低來(lái)發(fā)揮其抗肥胖活性。

       II型糖尿病是一個(gè)重要的常見(jiàn)健康問(wèn)題，在全球范圍內日益嚴重。α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase, α-葡萄糖苷酶是參與將復雜的碳水化合物，如淀粉和糖原，分解為單體，例如葡萄糖的酶）和二肽基肽酶 IV (DPP-IV，dipeptidyl peptidase IV) 在 II型糖尿病的病理中起重要作用。 因此，減少或抑制它們可能是II型糖尿病治療的基本策略之一。

       研究表明，膳食蛋白質(zhì)可能是 α-葡萄糖苷酶抑制劑和 DPP-IV 抑制肽的天然來(lái)源。 研究人員發(fā)現，在牛奶和其他蛋白質(zhì)中發(fā)現的生物活性多肽通過(guò)多種途徑在II型糖尿病的管理中發(fā)揮重要作用，包括降低食欲、調節血漿葡萄糖水平和防止體內蛋白質(zhì)合成葡萄糖 (圖1)。生物活性肽可用于通過(guò)飲食和補充劑降低 II型糖尿病的發(fā)病率。

       圖1. 生物活性肽對于II 型糖尿病患者的抗糖尿病作用，建立在對 α-淀粉酶（α-amylase）、α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白 2 抑制劑（sodium glucose co-transporter-2 inhibitor）、基于血漿的二肽基肽酶 4 (DPP4) 抑制劑（與肥胖癥無(wú)關(guān)的II型糖尿病患者血糖失調的參數），以及胰島素模擬物（促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入組織，而葡萄糖要么轉化為能量，要么儲存起來(lái)供以后使用）的抑制基礎之上。（圖片來(lái)源：Foods）

       降糖藥物對2型糖尿病患者體重影響的潛在機制

       高血糖患者使用胰島素（可能還有胰島素促分泌劑）會(huì )導致體重增加，這個(gè)過(guò)程的機制包括減少糖尿引起的能量損失、胰島素的合成代謝作用，以及相關(guān)的食物攝入量增加。雖然胰島素的合成代謝作用對胰島素相對缺乏的個(gè)體有益，但對于肥胖個(gè)體而言，這可能是有害的，會(huì )導致“體重增加—— 胰島素抵抗”的惡性循環(huán)。

       降糖藥物可以通過(guò)促進(jìn)負能量平衡（negative energy balance: 負能量平衡是指能量攝入少于能量消耗，通常會(huì )導致體重減輕。能量攝入由我們從食物和飲料中消耗的卡路里組成。這些卡路里來(lái)自常量營(yíng)養素（碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪）和酒精。當身體有多余的能量時(shí)，這些能量可以?xún)Υ鏋橹尽＃﹣?lái)實(shí)現體重減輕。例如，GLP-1受體激動(dòng)劑會(huì )降低食欲，從而降低人類(lèi)的食物攝入量，盡管惡心和胃排空延遲是這些藥物的副作用，但食欲降低似乎與這些副作用無(wú)關(guān)。相反，這很可能是由中樞機制引起的，因為 GLP-1 受體存在于腦干、下丘腦和其他參與調節能量平衡的大腦區域。研究發(fā)現，遞送GLP-1 或其類(lèi)似物 (例如liraglutide) 至相關(guān)大腦區域，將會(huì )減少食物嚙齒類(lèi)動(dòng)物的攝入量。

       單受體激動(dòng)劑多肽減肥藥

       FDA與EMA已經(jīng)批準了數款GLP-1受體激動(dòng)劑為機制的多肽減肥類(lèi)藥物，包括以semaglutide為活性物質(zhì)的Wegovy®,以及以liraglutide為活性物質(zhì)的Saxenda®。

       雙受體激動(dòng)劑多肽減肥藥

       ★ GLP-1/glucagon (胰高血糖素)

       已生成 GLP-1/胰高血糖素雜合肽，同時(shí)擁有GLP-1多肽的血糖和食欲抑制作用，以及胰高血糖素的脂肪分解和產(chǎn)熱特性。2021年，Zealand Pharma與Boehringer Ingelheim聯(lián)合開(kāi)發(fā)的GLP-1/glucagon雙受體激動(dòng)劑BI 456906進(jìn)入臨床II階段，針對超重或肥胖成人，以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)成人患者。

       ★ GLP-1/GIP雙激動(dòng)劑

       GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）和 GLP-1 （胰高血糖素樣肽-1）都是餐后釋放的調節血糖水平的腸促胰島素激素（incretin hormones）。II型糖尿病患者帶有腸促胰島素缺陷，這是由 GLP-1 分泌減少和 GIP 促胰島素作用降低引起的。GLP-1/GIP雜合體肽激活腸降血糖素，并協(xié)同靶向代謝綜合征的主要標志，包括肥胖、高血糖和血脂異常。

       長(cháng)效 GIP/GLP-1雙激動(dòng)劑tirzepatide（于2022年5月和7月分別獲得FDA和EMA的審批，商品名Mounjaro），作為第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得 FDA 批準的 GIP 和 GLP-1 受體激動(dòng)劑，tirzepatide是一種單分子多肽，可激活 GIP和 GLP-1受體。Tirzepatide是一個(gè)39元多肽（圖2），帶有 C20 脂肪酸部分 ，用于優(yōu)化化合物的攝取和代謝。脂肪二酸部分（二十烷二酸）通過(guò)谷氨酸和兩個(gè)（2-（2-氨基乙氧基）乙氧基）乙酸單元連接到賴(lài)氨酸殘基的側鏈。Tirzepatide同時(shí)也在處在治療肥胖的臨床III期，并且已經(jīng)取得了令人振奮的結果。在同一分子中同時(shí)存在 GLP-1 和 GIP 成分，可以更有效地降低胰高血糖素介導的高血糖風(fēng)險，并帶來(lái)減重的療效。除了調節體重和葡萄糖代謝外，GLP-1/GIP 雙激動(dòng)劑多肽還改善了小鼠的記憶功能， 并在腦損傷、帕金森病和阿爾茨海默病的動(dòng)物模型中顯示出神經(jīng)保護作用。

       圖2. Tirzepatide化學(xué)結構。

       ★ GLP-1/CCK雙激動(dòng)劑

       CCK (膽囊收縮素， cholecystokinin) 是小腸的黏膜上皮細胞中的I 細胞分泌的一種引起厭食的激素，是一種消化系統當中的肽類(lèi)激素，可以促進(jìn)脂肪與蛋白質(zhì)的消化。膽囊收縮素在此之前名為促胰酶素（pancreozymin），它會(huì )誘導胰臟與膽囊各自釋放消化酶與膽汁。膽囊收縮素也是一種食欲抑制劑。CCK-8（圖3） 是膽囊收縮素在血漿中的主要循環(huán)形式，通過(guò)與 CCK-A 受體結合來(lái)抑制食物攝入。

       圖3. CCK-8化學(xué)結構。

       在嚙齒動(dòng)物模型中，CCK 與 GLP-1 類(lèi)似物的聯(lián)合治療顯著(zhù)降低了循環(huán)葡萄糖水平，改善了葡萄糖耐量，并更有效地實(shí)現了體重減輕和食欲抑制。研究者涉及了一種包含 (pGlu-Gln)-CCK-8 和 exendin-4 關(guān)鍵生物活性區域的新型雜化肽。 通過(guò)同時(shí)激活 GLP-1 和 CCK-A 受體，這個(gè)雙受體激動(dòng)劑在小鼠的飽腹感和體重減輕方面優(yōu)于 exendin-4。(pGluGln)-CCK-8/exendin-4 的其他有益作用包括突出的葡萄糖穩態(tài)和降低 HbA1c 和甘油三酯水平，以及改善胰島素作用和葡萄糖處理。

       ★ GLP-1/gastrin (胃泌素)雙激動(dòng)劑

       胃泌素 (gastrin)是一種 CCK (膽囊收縮素) 同源肽，是一種肽類(lèi)激素，可刺激胃壁細胞分泌胃酸 (HCl) 并有助于胃運動(dòng)。胃泌素由胃、十二指腸和胰 腺的幽門(mén)竇中的 G 細胞分泌釋放，并與 CCK-B 受體結合，在 β 細胞再生中具有潛在作用。

       胃泌素和 GLP-1 的共同給藥，可以導致 β 細胞數量增加和非肥胖的糖尿病小鼠存活率的提高， 為 GLP-1 和 CCK-B 受體雙重激動(dòng)劑ZP3022的設計提供了基礎。ZP3022 在 db/db 小鼠和 Zucker 糖尿病脂肪（ZDF）大鼠中，實(shí)現了減輕體重、改善葡萄糖耐量和增加 β 細胞數量的功效。

       ★ GLP-1/amylin (胰淀素) 雙激動(dòng)劑

       胰淀素 (amylin)，或胰島淀粉樣多肽 (IAPP, islet amyloid polypeptide)，是一種 37 元肽激素。它與胰島素以大約 100:1（胰島素：胰淀素）的比例從胰 腺 β 細胞中共同分泌。胰淀素通過(guò)減緩胃排空和促進(jìn)飽腹感在血糖調節中發(fā)揮作用，從而防止餐后血糖水平升高。

       GLP-1/amylin雜化肽被設計成將GLP-1 類(lèi)似物exendin-4與胰淀素類(lèi)似物 davalintide組合在一個(gè)多肽化合物中，它利用了exendin-4顯著(zhù)的抗糖尿病能力，以及davalintide特質(zhì)的產(chǎn)生飽腹感和減肥特性。由此而得的多肽藥物先導物表現出與艾塞那肽（exenatide）治療組相似的血糖控制；然而它們對 ob/ob 小鼠和 DIO 大鼠的體重降低效果優(yōu)于艾塞那肽或 davalintide 單一療法。

       未來(lái)發(fā)展方向

       靶向 2 個(gè)或更多腸源性肽激素受體的單分子藥物已顯示出巨大的治療潛力，但這些藥物的大分子性質(zhì)引起了人們對免疫原性的擔憂(yōu)。對這些單分子多受體激動(dòng)劑進(jìn)行更廣泛的臨床前評估至關(guān)重要。將雜交肽從動(dòng)物模型轉化為人類(lèi)的一個(gè)主要挑戰是與其他受體發(fā)生交叉反應導致脫靶效應的相關(guān)風(fēng)險。盡管各種化學(xué)修飾被用于增加受體結合、特異性、溶解度和延長(cháng)作用，但仍需要進(jìn)一步的化學(xué)優(yōu)化以實(shí)現這些多作用肽更理想的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征。盡管面臨眾多挑戰，與單激動(dòng)劑相比，同時(shí)激活多個(gè)受體的多肽已顯示出更好的功效。

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