Cell子刊：王紅陽(yáng)院士團隊發(fā)現肝癌的新型防護因子——LTA4H

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-03-11

2025年3月7日，王紅陽(yáng)院士等在Cell子刊發(fā)文，揭示LTA4H通過(guò)靶向HNRNPA1/LTBP1/TGF-β軸改善腫瘤微環(huán)境、阻止肝細胞癌進(jìn)展。

肝細胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，是全球第六大常見(jiàn)的癌癥和第三大癌癥相關(guān)死亡原因。許多患者確診時(shí)已處于晚期，限制了根治性療法的選擇，導致預后不良，其特點(diǎn)是 5 年生存率低，手術(shù)后頻繁復發(fā)。

肝細胞癌的固有異質(zhì)性進(jìn)一步復雜化了治療策略。病毒性肝炎、酒精相關(guān)性肝病和非酒精性脂肪性肝病等因素導致的慢性肝損傷和炎癥是肝細胞癌發(fā)病機制的基礎，炎癥介質(zhì)嚴重影響腫瘤微環(huán)境（TME）并驅動(dòng)肝細胞癌的進(jìn)展。

2025年3月7日，復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院/上海東方肝膽外科醫院/國家肝癌科學(xué)中心王紅陽(yáng)院士、陳磊研究員等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：LTA4H improves the tumor microenvironment and prevents HCC progression via targeting the HNRNPA1/LTBP1/TGF-β axis 的研究論文。

該研究表明，LTA4H 通過(guò)靶向 HNRNPA1/LTBP1/TGF-β 信號軸，改善腫瘤微環(huán)境并阻止肝細胞癌（HCC）進(jìn)展。

該研究表明

了解腫瘤微環(huán)境（TME）內的免疫逃逸機制對于改善肝細胞癌的免疫治療效果至關(guān)重要。腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）在肝細胞癌中數量眾多，通常呈現 M2 樣巨噬細胞表型，是潛在的治療靶點(diǎn)。TGF-β 和 CCL2 等趨化因子對于 TAM 的募集和功能重塑至關(guān)重要。通過(guò)趨化因子信號重編程 TAM 可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）產(chǎn)生協(xié)同作用，不過(guò)仍需進(jìn)一步研究以?xún)?yōu)化組合并確定用于患者分層的預測性生物標志物。

有效的預測性生物標志物對于解決肝細胞癌患者反應的異質(zhì)性至關(guān)重要。有研究證據表明，RNA 測序數據能夠從腫瘤微環(huán)境中識別出治療反應的預測性特征。然而，將這些特征轉化為可通過(guò)免疫組織化學(xué)（IHC）測量的參數仍然具有挑戰性，而這是推進(jìn)臨床應用所必需的。

白三烯 A4 水解酶（LTA4H）是一種具有多種功能的鋅金屬酶，具有環(huán)氧化物水解酶和氨肽酶活性。它催化白三烯 A4（LTA4）轉化為白三烯 B4（LTB4），LTB4 是一種強效的炎癥介質(zhì)，通過(guò)白三烯 B4 受體 1（BLT1）和白三烯 B4 受體 2（BLT2）發(fā)揮作用。LTA4H 在包括食管癌、皮膚癌、卵巢癌和結直腸癌在內的多種惡性腫瘤中高表達，通過(guò)促進(jìn)細胞增殖來(lái)推動(dòng)腫瘤進(jìn)展。然而，其在肝癌中的作用，尤其是在調節腫瘤微環(huán)境方面的作用，仍知之甚少。

在這項最新研究中，研究團隊揭示了 LTA4H 在肝細胞癌（HCC）發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的保護作用。LTA4H 在人類(lèi)肝細胞癌以及小鼠肝細胞癌腫瘤中表達下調。LTA4H 缺乏通過(guò)抑制 JNK 激活，加劇肝細胞損傷，并通過(guò)上調 LTBP1 表達以及下游 TGF-β 的分泌和活化促進(jìn) CD206+ 巨噬細胞極化。

從機制上來(lái)說(shuō)，LTA4H 誘導異質(zhì)性核核糖核蛋白 A1（HNRNPA1）磷酸化，增強它們之間的相互作用，從而導致 HNRNPA1 在調節核內 LTBP1 mRNA 成熟和加工方面的功能受到抑制。

該研究還發(fā)現，LTA4H 缺陷型肝細胞癌患者的預后不良且對免疫療法有抗性。靶向 TGF-β 和 PD-1 的聯(lián)合療法，顯著(zhù)改善了 LTA4H 基因敲除的 Hepa1-6 腫瘤對免疫療法的耐藥性。

該研究的核心發(fā)現：

● LTA4H 的低表達促進(jìn)肝細胞癌的發(fā)生和發(fā)展；
● LTA4H通過(guò) LTBP1 介導的 TGF-β 激活促進(jìn) CD206+ 巨噬細胞的增殖；
● LTA4H 以 HNRNPA1 依賴(lài)的方式阻止 LTBP1 mRNA 的成熟和加工；
● TGF-β 阻斷使 LTA4H 缺陷的肝細胞癌對免疫治療增敏。

LTA4H