近兩年的吉利德，一直在水逆。

       除了長(cháng)效HIV療法，幾乎沒(méi)有什么好消息，尤其是在吉利德持續加大布局的抗腫瘤領(lǐng)域，甚至可以說(shuō)是越努力越失望。

       不僅在TIGIT這些布局上吃盡苦頭，今年以來(lái)，Trodelvy臨床接連失利，導致收購Immunomedics的210億美元巨資大概率難以收回，在CD47領(lǐng)域49億美元的投資更是血本無(wú)歸。

       當然，即使交過(guò)了巨額學(xué)費，吉利德仍然再為增長(cháng)而戰，活躍在腫瘤BD領(lǐng)域，押注新的產(chǎn)品、新的技術(shù)。而眼下，相比這些更早期的賭注，吉利德顯然更希望靠CAR-T再贏(yíng)一次。

       日前，其合作伙伴Arcellx在A(yíng)SH會(huì )上公布的BCMA CAR-T療法anito-cel的臨床數據，更讓吉利德堅定超越傳奇生物的信心。

       主打安全性亮點(diǎn)的anito-cel，被吉利德寄予厚望，其認為這將是一款BIC產(chǎn)品；加上Kite已經(jīng)具備的大規模生產(chǎn)能力及CAR-T商業(yè)化網(wǎng)絡(luò )，其認為anito-cel有能力角逐CAR-T這一近千億市場(chǎng)。

       這一次，吉利德會(huì )如愿嗎？

CD19 CAR-T的下坡路

       2017年斥資119億美元收購Kite，是吉利德轉向腫瘤領(lǐng)域的關(guān)鍵舉措，這讓其獲得了全球唯二獲批上市的CAR-T療法Yescarta，更是一躍成為全球細胞與基因治療的領(lǐng)頭羊。

       Yescarta也成了吉利德腫瘤板塊的當家花旦，曾力壓諾華、百時(shí)美施貴寶等競爭對手。2022年，Yescarta首次跨過(guò)10億美元門(mén)檻，銷(xiāo)售額達到11.6億美元，2023年銷(xiāo)售額繼續走高，同比增長(cháng)24%達15億美元。作為一款藥物，Yescarta已經(jīng)非常成功。

       另一款CD19 CAR-T療法Tecartus，在2023年也為吉利德貢獻了3.7億美元的銷(xiāo)售額。可以說(shuō)，吉利德在CAR-T賽道，風(fēng)光無(wú)兩。

       當然，對比吉利德的超百億美元的并購手筆，釋放的潛力還遠遠不夠。只不過(guò)，目前，美國獲批上市的CD19 CAR-T療法，已經(jīng)多達5款，在激烈的市場(chǎng)競爭中，吉利德的CAR-T療法似乎開(kāi)始賣(mài)不動(dòng)了。

       今年三季報顯示，Yescarta和Tecartus共計總銷(xiāo)售額為14.86億美元，同比增長(cháng)6%。不過(guò)，如果單看三季度，Yescarta和Tecartus的銷(xiāo)售額分別為3.87億美元和0.98億美元，環(huán)比分別下降7%和8%。

       對此，吉利德表示，銷(xiāo)售額下降是因為美國境內外競爭激烈，預計這種競爭將持續到2025年，公司將與政府機構和醫療保健協(xié)會(huì )合作，繼續專(zhuān)注于擴大Yescarta、Tecartus的總體使用率。

       作為對比，Yescarta的直接對Breyanzi，由于安全性表現更好以及適應癥擴展等因素，還在快速增長(cháng)。三季度，Breyanzi銷(xiāo)售額達2.24億美元，同比增長(cháng)143%，前三季度銷(xiāo)售總額達4.84億美元，同比增長(cháng)84.03%。

       Tecartus也要在急性淋巴細胞白血病領(lǐng)域，直面新一代CD19 CAR-T療法的追趕。11月中旬，Autolus研發(fā)的CD19 CAR-T療法Aucatzyl獲FDA批準上市，用于治療復發(fā)性/難治性成人B細胞急性淋巴細胞白血病的成人患者。

       盡管52.5萬(wàn)美元的定價(jià)顯著(zhù)高于Tecartus的46萬(wàn)美元，但由于安全性?xún)?yōu)勢，Aucatzyl是獲美國FDA批準的首個(gè)無(wú)需風(fēng)險評估緩解策略計劃的CAR-T療法。因此，Autolus對于未來(lái)的商業(yè)化，頗為樂(lè )觀(guān)。

       好在，吉利德還有新的CAR-T賭注。

41億美元押注BCMA CAR-T

       在CD19 CAR-T領(lǐng)域高歌猛進(jìn)之際，吉利德還將眼光瞄向了另一大靶點(diǎn)，BCMA。盡管這一領(lǐng)域已經(jīng)有了Carvykti這一強悍的對手。

       2022年12月，吉利德看中了名為Arcellx的創(chuàng )新細胞療法公司，并通過(guò)Kite與之簽訂了合作和許可協(xié)議，以2.25億美元首付款、最高39億美元里程碑，總交易金額41.25億美元的代價(jià)，獲得了與其共同開(kāi)發(fā)BCMA CAR-T產(chǎn)品anito-cel的資格。

       吉利德之所以以超40億美元的價(jià)格，買(mǎi)下僅處于臨床2期的anito-cel，是因為其早期100%的ORR數據有點(diǎn)過(guò)分亮眼。相比Carvykti，anito-cel的數據毫不遜色，甚至，anito-cel臨床選擇了更難治的患者，而在此基礎上，它又獲得了更好的研究數據。

       理想預期中，只要anito-cel能夠維持這樣的數據，成功上市就將是CAR-T領(lǐng)域的新王登基，完全不需要擔心它的商業(yè)化。

       2023年11月，吉利德又追加2.85億美元，擴大與Arcellx的合作，獲得了后者的在研療法ACLX-001的研發(fā)許可。

       顯然，吉利德對Arcellx的技術(shù)，寄予厚望。

       Arcellx通過(guò)設計一類(lèi)新的D-Domain驅動(dòng)的自體和同種異體CAR-T細胞來(lái)克服傳統的細胞治療方案的一些限制，其中就包括經(jīng)典的單次輸注CAR-T（稱(chēng)為ddCARs）。

       據Arcellx介紹，D-Domain是一種小型、穩定、全合成的接合劑，具有疏水核。當用于CARs時(shí)，其獨特的結構可能實(shí)現更高的轉導效率、更高細胞表面表達和更低的強直信號傳導，其設計目的是提高靶標特異性，同時(shí)增強結合親和力。

       而ddCAR由一個(gè)與傳統CAR相似的細胞內T細胞信號域與D-Domain組成，D-Domain作為胞外抗原結合區。即通過(guò)采用新型合成結合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv作為抗原結合域。

       這或許能為其帶來(lái)療效和安全性?xún)?yōu)勢。事實(shí)上，在技術(shù)和早期數據的支持下，Arcellx原計劃在anito-cel 2期臨床試驗iMMagine-1結束后，直接向FDA遞交BLA申請，爭取加速獲批。但由于一名患者的突然死亡，iMMagine-1研究被FDA叫停了。

       據Arcellx披露，患者死亡的原因可能是橋接治療的缺陷。但拋開(kāi)這一點(diǎn)，或許還與其過(guò)高難度的臨床試驗設計相關(guān)。吉利德和Arcellx希望通過(guò)入組更多更難治的患者，獲得質(zhì)量更高的臨床數據，以期更快獲批，不過(guò)卻適得其反。

       好在后續FDA解除了anito-cel臨床擱置，而從最新的數據來(lái)看，Arcellx的堅持與冒險似乎沒(méi)有白費。

Me too還是BIC

       2024年的ASH大會(huì )上，除了BTK抑制劑大受關(guān)注，另一個(gè)備受關(guān)注的主題就是，anito-cel能否挑戰Carvykti。

       早在A(yíng)rcellx公布摘要數據時(shí)，一些分析師就看好anito-cel有BIC的潛力，或許未來(lái)將成為 Carvytki的有力競爭對手。

       然而，從最終其在A(yíng)SH會(huì )上公布的數據來(lái)看，療效似乎不如Carvytki。

       參加anito-cel 2期關(guān)鍵性 iMMagine-1研究的86名患者的初步結果顯示，中位隨訪(fǎng)9.5個(gè)月時(shí)，ORR為97%，CR/sCR為 62%；中位PFS為30.2個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為38.1個(gè)月，未達到中位總生存期。

       雖然跨臨床對比并不準確，但根據傳奇生物CARTITUDE-1研究，在27.7個(gè)月中位隨訪(fǎng)中，97名RRMM患者的ORR為98%，83%為嚴格完全緩解（CR），mPFS為34.9個(gè)月。

       顯然Carvytki的樣本量更大，mPFS時(shí)間更長(cháng)。

       或許是為了回應市場(chǎng)對于PFS的關(guān)注，在A(yíng)SH的投資者交流中，Ciara L. Freeman教授介紹iMMagine-1研究時(shí)候特意提到：通過(guò)延長(cháng)隨訪(fǎng)期，接受治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期達到34個(gè)月。

       當然，相比療效，anito-cel更推崇自己的安全性。

       眾所周知，CAR-T療法常常會(huì )帶來(lái)神經(jīng)毒性和CRS（細胞因子綜合征）等副作用，而迄今為止，在1期和 iMMagine-1 研究中給藥的150多名患者中，均未觀(guān)察到anito-cel的遲發(fā)性神經(jīng)毒性，包括無(wú)帕金森綜合征、無(wú)顱神經(jīng)麻痹和無(wú)吉蘭-巴利綜合征。

       CRS方面也相對更好，84% (49/58)接受治療的患者出現了CRS事件，2% (1/58)的患者出現了3級或更高級別的CRS事件。

       不過(guò)，anito-cel仍然無(wú)法避免CRS相關(guān)死亡，市場(chǎng)擔憂(yōu)，當臨床試驗擴大規模和延長(cháng)時(shí)間后，未來(lái)anito-cel是否能保持一如既往的安全。

       到底是me too還是BIC，顯然直接關(guān)乎anito-cel作為后來(lái)者的商業(yè)化前景。

       關(guān)于這一點(diǎn)，無(wú)論Arcellx CEO還是Kite副總裁Cindy Perettie，在接受采訪(fǎng)時(shí)均直言，基于現有數據，認為anito-cel是絕 對的同類(lèi)最佳產(chǎn)品。

       并且Cindy強調基于Kite的開(kāi)發(fā)專(zhuān)業(yè)知識，及作為全球細胞治療制造領(lǐng)導者的能力，“我們已經(jīng)將全球周轉時(shí)間縮短到14-19天，這些經(jīng)驗都將應用到Arcellx的構建中”。

       而作為直接的對比者，無(wú)論強生還是傳奇生物的高管在A(yíng)SH會(huì )議期間，均強烈捍衛了Carvykti，認為將其與anito-cel進(jìn)行比較，“存在缺陷，因為在數據公布之前樣本量、人群和隨訪(fǎng)方面存在明顯差異”。

       傳奇生物CEO更是在發(fā)言中表示，堅信Carvykti已經(jīng)被證明是多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)導者。

       不過(guò)，相比Arcellx的自信，市場(chǎng)對于其在A(yíng)SH會(huì )議上的表現并不滿(mǎn)意，其股價(jià)在周一下跌了2%，可能是擔心市場(chǎng)空間不夠大。

       對此，Arcellx首席醫療官克里斯·希利表示，所有人都在問(wèn)我們，與強生和傳奇生物競爭難道不會(huì )非常困難嗎？

       他認為，強生也表示憑借其生產(chǎn)能力，可能只能占據約一半的市場(chǎng)份額，這會(huì )為另一個(gè)競爭者留出空間。二線(xiàn)及以上CAR-T多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)最終可能價(jià)值120億美元，如果CAR-T療法進(jìn)入一線(xiàn)治療，市場(chǎng)規模可能會(huì )更大。

       但在那之前，Anito-cel仍要回答一個(gè)關(guān)于未來(lái)風(fēng)險/收益比能否持久提升的問(wèn)題。

       對于吉利德來(lái)說(shuō)，這又是一場(chǎng)前途未知的冒險。后發(fā)性外加強生作為多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)霸主本身的底蘊，讓一切都變得不確定起來(lái)。