GLP-1向AD市場(chǎng)開(kāi)了一槍?zhuān)?/h1>

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作者：氨基君  來(lái)源：氨基觀(guān)察

  2024-12-11

GLP-1沖擊波，想必大家已經(jīng)不再陌生。

       GLP-1沖擊波，想必大家已經(jīng)不再陌生。

       因為不僅僅是減肥、降糖，GLP-1還有能治一切的潛力。密歇根大學(xué)安娜堡分校的肥胖專(zhuān)家蘭迪·西利甚至說(shuō)，我們正處在一個(gè)將GLP-1藥物，視為幾乎可以治療所有疾病的潛在神藥的階段。

       治療MASH，改善心血管疾病，減緩糖尿病進(jìn)展速度，解決睡眠問(wèn)題，這些還只是開(kāi)始。科學(xué)家們正在研究GLP-1降低阿爾茲海默癥（AD）進(jìn)展的風(fēng)險，以及抑制成癮、抑郁癥，甚至治療不孕不育癥等等等等。

       這其中，最受關(guān)注的恐怕是阿爾茲海默癥。畢竟，這是減肥藥之外的另一座龐大的金山。

       最快明年9月，司美格魯肽就將讀出阿爾茲海默癥的全球大三期臨床數據。而在此前的臨床研究中，其已經(jīng)初步展現出潛力。今年10月份，發(fā)表在《阿爾茨海默氏癥與癡呆癥》上的一項現實(shí)世界研究表明，服用司美格魯肽的2型糖尿病患者被診斷出患有阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險降低了40%至70%。

       顯然，GLP-1已經(jīng)向AD市場(chǎng)開(kāi)了一槍。

       盡管目前支撐這一切的，還只是GLP-1的炎癥假說(shuō)，GLP-1還需要更多證據證明自己，但樂(lè )觀(guān)者已經(jīng)給出了大膽預測：即使司美格魯肽的試驗只顯示出很小的效果，淀粉樣蛋白假說(shuō)也將泡湯了。

       用一個(gè)假說(shuō)，打敗另一個(gè)假說(shuō)（淀粉樣蛋白假說(shuō)）。創(chuàng )新藥的世界總是充滿(mǎn)驚喜與意外。

       / 01 / GLP-1炎癥假說(shuō)

       眾所周知，阿爾茨海默病仍是世界上最困難的疾病之一。核心在于醫療界對于它的發(fā)病原理依然知之甚少。目前關(guān)于阿爾茨海默病發(fā)生機制有兩種主流假說(shuō)：

       一是，Aβ假說(shuō)，即β-淀粉樣蛋白（Aβ）過(guò)度表達聚集成淀粉樣斑塊；二是，Tau 蛋白假說(shuō)，即 Tau 蛋白過(guò)度磷酸化后錯誤折疊形成的神經(jīng)纖維纏結。

       不管是哪一種假說(shuō)，都讓無(wú)數藥企頻頻折戟，包括藥企最認可的Aβ假說(shuō)。按照這一假說(shuō)，藥物對患者大腦中的淀粉樣蛋白斑塊清除越是完全，對于控制疾病發(fā)展就越是有利。已經(jīng)獲批的Donanemab、lecanemab都是如此，不過(guò)機制有所不同。

       這些藥物能給患者帶來(lái)多大好處，還有待時(shí)間給出答案。但在樂(lè )觀(guān)情況下，它們順利獲批上市，至少可以證明一點(diǎn)，阿爾茨海默癥不再是“研發(fā)黑洞”。

       只要藥企能夠拿出相對具有說(shuō)服力的臨床數據，監管層并不排斥批準新療法上市。這對于后來(lái)者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑具有極大的激勵作用。

       這或許，同樣適用于GLP-1。因為GLP-1治療阿爾茲海默癥，也是基于一個(gè)尚未被證實(shí)的機制——炎癥假說(shuō)。

       今年9月，發(fā)表在nauter上的一篇論文，《Why do obesity drugs seem to treat so many other ailments?》，探討了GLP-1類(lèi)藥物的多種可能益處，以及科學(xué)家們對其背后機制的研究進(jìn)展。其中，就包括炎癥假說(shuō)。

       一項針對2型糖尿病和慢性腎病患者的臨床發(fā)現，司美格魯肽可將嚴重腎臟并發(fā)癥（的風(fēng)險降低 24%。該研究得出結論，腎臟保護機制與參與者體重的變化無(wú)關(guān)，相反，作者假設這種藥物是通過(guò)減少腎臟的炎癥起作用。

       已有動(dòng)物實(shí)驗表明，作用于GLP-1受體的藥物可以抑制腎臟、心臟和肝臟的炎癥。這其實(shí)有助于解釋GLP-1為什么能對MASH產(chǎn)生積極影響。

       體內有很多地方可以在免疫細胞上找到GLP-1受體，因此這是一條明顯的途徑。但在一些藥物減輕炎癥的組織中，周?chē)鷰缀鯖](méi)有GLP-1受體，去年的一項研究則發(fā)現，在這些器官中，大腦中的GLP-1受體很可能是抗炎作用的原因。

       之所以挖掘GLP-1在帕金森、阿爾茨海默癥的潛力，也是從消除炎癥角度出發(fā)。這兩種疾病有個(gè)共同特征——神經(jīng)炎癥，且目前療法無(wú)法有效靶向。

       在這兩種疾病中，病理蛋白（阿爾茨海默氏癥中的β-淀粉樣蛋白、帕金森氏癥中的α-突觸核蛋白）與大腦中的某些受體相互作用，誘導引起炎癥。GLP-1則顯示出減輕大腦炎癥的能力，有助于關(guān)鍵性生物過(guò)程如新神經(jīng)元生成的進(jìn)行。

       / 02 / 越來(lái)越多的證據

       事實(shí)上，此前有研究表明胰島素抵抗與阿爾茨海默氏癥之間存在聯(lián)系。這一假說(shuō)甚至導致阿爾茨海默病被稱(chēng)為“3型糖尿病”。多項觀(guān)察性研究和薈萃分析也將2型糖尿病與阿爾茨海默病風(fēng)險增加聯(lián)系起來(lái)。

       2022年發(fā)布于A(yíng)lzheimer's & Dementia期刊上，一項對上萬(wàn)2型糖尿病患進(jìn)行的回溯性分析顯示，那些曾使用GLP-1受體激動(dòng)劑的糖尿病患的癡呆發(fā)生率，明顯低于對照組（HR：0.47，95% CI：0.25-0.86）。

       如果胰島素抵抗確實(shí)是導致阿爾茨海默病的一個(gè)因素，那么GLP-1可能有助于預防這種疾病，無(wú)疑是說(shuō)得通的。當然，這同樣未被證實(shí)。

       早在2017年，英國倫敦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所托馬斯·福爾蒂尼團隊發(fā)現，艾塞那肽在實(shí)際治療中能夠顯著(zhù)影響帕金森病患者的癥狀。

       此前的一項研究結果顯示，在60周時(shí)，接受艾塞那肽治療的患者在帕金森病運動(dòng)障礙方面的得分提高了1.0分，而接受安慰劑治療的患者惡化了2.1分。這意味著(zhù)艾塞那肽組在改善帕金森病癥狀方面表現更好。

       賽諾菲也正在推進(jìn)lixisenatide治療帕金森的臨床，諾和諾德則正在推進(jìn)兩項阿爾茲海默癥的全球大三期臨床。

       當市場(chǎng)還在等待司美格魯肽的臨床結果時(shí)，GLP-1在預防和治療阿爾茨海默氏癥方面的潛在作用的證據越來(lái)越多。

       今年10月份，發(fā)表在《阿爾茨海默氏癥與癡呆癥》上的一項現實(shí)世界研究表明，服用司美格魯肽的2型糖尿病患者被診斷出患有阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險降低了40%至70%。

       9月份公布的利拉魯肽治療阿爾茲海默癥的二期臨床數據，雖然沒(méi)有達到主要終點(diǎn)，即對腦葡萄糖代謝率沒(méi)有顯著(zhù)影響，但這項研究在其他指標上產(chǎn)生了療效的跡象。

       數據顯示，在英國多個(gè)地點(diǎn)有204人隨機接受安慰劑或利拉魯肽，治療一年后，利拉魯肽隊列的認知功能下降速度比安慰劑組低18%。且在完成試驗的患者中，認知的變化具有統計學(xué)意義。

       通過(guò)核磁共振成像測量，服用利拉魯肽的患者在大腦的幾個(gè)區域（包括額、顳、顳和總灰質(zhì)）的體積損失減少了近50%。大腦中體積損失較少的部分參與受阿爾茨海默氏癥影響的記憶、語(yǔ)言和決策等任務(wù)。

       領(lǐng)導這項研究的倫敦帝國學(xué)院科學(xué)教授Paul Edison在一份聲明中表示：“大腦體積的減慢表明，利拉魯肽可以保護大腦，就像他汀類(lèi)藥物保護心臟一樣。”Edison指出需要進(jìn)一步研究，他說(shuō)，利拉魯肽可以減少大腦炎癥，降低胰島素抵抗，限制淀粉樣蛋白-β和tau的危害，以及改善神經(jīng)細胞的溝通。

       / 03 / 未來(lái)走向將會(huì )如何？

       盡管現在替爾泊肽仍未有相關(guān)臨床登記，但市場(chǎng)都在等待著(zhù)，禮來(lái)是否加入這場(chǎng)阿爾茲海默癥的治療革命。

       畢竟，阿爾茲海默癥是禮來(lái)的另一個(gè)大本營(yíng)。7月份，Donanemab已經(jīng)被FDA批準用于治療早期阿爾茨海默病的成年患者，三期臨床顯示，18個(gè)月內，早期患者的認知與功能下降速度減緩了35％。然而，臨床中腦水腫、約0.34%的死亡率，也讓Donanemab的安全性備受質(zhì)疑。

       相比之下，GLP-1的副作用相對較小，這也是其被寄予厚望的重要原因。而且，相比現有的單抗藥物，GLP-1還有口服的優(yōu)勢。

       不過(guò)，目前積極的證據越來(lái)越多，但是GLP-1在阿爾茨海默癥中仍有很遠的路。

       首先是機制方面，GLP-1治療心血管疾病的原因很簡(jiǎn)單：減肥幾乎可以肯定提供了大部分好處。但是，在阿爾茲海默癥和帕金森病、成癮等疾病中觀(guān)察到的影響涉及其他機制，這些機制之謎遠未被解開(kāi)。

       同時(shí)，要治療阿爾茲海默癥等神經(jīng)疾病，勢必涉及大腦及外周器官，這要求GLP-1需要具備穿透血腦屏障的能力。

       關(guān)于這一點(diǎn)，目前也只有動(dòng)物研究表明，部分GLP-1藥物可以穿透血腦屏障；尚不清楚這些藥物實(shí)際上深入大腦的程度，而一些科學(xué)家則表示，這些藥物無(wú)法深入滲透，只能進(jìn)入血腦屏障可能泄漏的某些區域，從而可能從那里觸發(fā)一連串信號。

       其次，安全性也是一個(gè)潛在障礙。雖然相比AD單抗的死亡、腦水腫副作用要輕很多，但是GLP-1要治療阿爾茲海默癥，意味著(zhù)患者需要長(cháng)期用藥，那么它必須要進(jìn)一步證明自己的長(cháng)期使用安全。

       最后也是最重要的是，GLP-1還需要在臨床中證實(shí)，確實(shí)可以降低疾病發(fā)病率或進(jìn)展。這需要在對患者的隨機對照試驗中分析大量人群，極高的成本、臨床管理難度等因素，讓這一點(diǎn)說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難。

       好在，最快明年9月，司美格魯肽就將讀出阿爾茲海默癥的三期臨床數據。根據ClinicalTrials.gov披露的信息，這兩項大型全球多中心III期試驗各納入了約1840人，持續173周，來(lái)評估每日口服司美格魯肽（不同劑量），是否對早期阿爾茨海默病有積極影響。

       作為先行者，諾和諾德的臨床，可能會(huì )在很大影響GLP-1探索阿爾茲海默癥的熱情。此前，包括美國Neuraly公司和丹麥Kariya Pharmaceuticals公司在內的一些小型公司表示，他們正在評估針其在研GLP-1藥物對帕金森病的作用，并考慮在諾和諾德的試驗取得成果后，將研究領(lǐng)域擴展至阿爾茨海默病。

       越來(lái)越多的證據也無(wú)法改變客觀(guān)規律，一切，還要靠最終臨床數據說(shuō)話(huà)。

       不到最后一刻，很難下定論。

       當然，樂(lè )觀(guān)者已經(jīng)給出了大膽預測，即使司美格魯肽最終只是顯示出很小的效果，淀粉樣蛋白假說(shuō)也將泡湯了。

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