很長(cháng)時(shí)間以來(lái)，雙特異性抗體（雙抗）一直是藥企交易的熱門(mén)賽道。雙抗是能同時(shí)識別和結合兩種不同抗原的抗體，能夠將免疫細胞特異性與腫瘤細胞連接，增強其殺傷作用；同時(shí)結合腫瘤細胞上的兩種抗原，可以阻斷雙重信號通路，從而降低腫瘤耐藥性等，具有廣闊的前景。
與雙抗類(lèi)似，TCE（T細胞銜接器，T cell-engager）是一種典型的，也是結構最簡(jiǎn)單的不含 Fc 片段的雙特異性抗體，它將兩個(gè)單鏈抗體（scFv）由短肽鏈連接，僅保留兩個(gè)抗原結合位點(diǎn)以行使功能。通常情況下，TCE一端為T(mén)細胞重定向臂（常為CD3靶向），另一端則是與腫瘤細胞或自免疾病相關(guān)細胞表現的特定抗原（一般為T(mén)AA）。
相較于傳統的單抗產(chǎn)品，TCE雙抗的設計可以在空間上拉近T細胞與目標細胞的距離，進(jìn)而激活T細胞，實(shí)現更強大的“擊殺”效果。
基于廣闊的市場(chǎng)潛力，越來(lái)越多的MNC開(kāi)始圍獵TCE雙抗，該賽道的BD之風(fēng)開(kāi)始起勢。
突破瓶頸，TCE雙抗（多抗）BD交易風(fēng)起
TCE雙抗的發(fā)展已有時(shí)日，事實(shí)上，在很長(cháng)一段時(shí)間，TCE的應用都局限在血液瘤領(lǐng)域，臨床價(jià)值有限。直到2024年5月，安進(jìn)公司的tarlatamab（AMG 757，Imdelltra）獲批，用于小細胞肺癌（SCLC）治療。
Tarlatamab是一種TCE雙抗，主要靶向δ樣配體3（DLL3）和CD3。DLL3約在85%的細胞中表達，而在正常組織中表達很少。Tarlatamab通過(guò) 有效結合DLL3和CD3，導致T細胞介導的腫瘤溶解，能夠有效用于SCLC的治療。
Tarlatamab在實(shí)體瘤的突破，使得市場(chǎng)對TCE 雙抗的預期拉滿(mǎn)。2024年7月，國內藥企康諾亞與Belenos Biosciences合作，將兩款雙抗新藥CM512和CM536授予后者。11月17日，康諾亞再次登上行業(yè)新聞頭條，此次康諾亞與海外藥企Platina Medicines Ltd（以下簡(jiǎn)稱(chēng)：PML）合作，將其自主研發(fā)的BCMA/CD3雙抗CM336除中國內地及中國港澳臺地區外的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、及商業(yè)化獨家權利，授予對方。康諾亞將獲得1600萬(wàn)美元的首付款和近期付款，以及未來(lái)最多6.1億美元的額外付款、相關(guān)銷(xiāo)售分成等，還能拿到PML母公司Ouro Medicines, LLC的少數股權。這次出海也可以看作是Newco模式，因為康諾亞創(chuàng )始人陳博，將提名為新公司的董事會(huì )五名成員之一。
在國內諸多biotech仍苦于資金難題的當下，康諾亞今年下半年僅通過(guò)BD、Newco等模式，就實(shí)現了至少有8億美元的潛在收益，其中僅首付款就有3100萬(wàn)美元。這與康諾亞的TCE雙抗產(chǎn)品密不可分。
在康諾亞之后，2024年8月，國內藥企嘉和生物宣布，與海外藥企TRC 2004達成許可協(xié)議，授予后者全球獨家許可（不包括中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)及中國臺灣），以開(kāi)發(fā)、使用、制造、商業(yè)化及以其他方式利用GB261。
GB261是嘉和生物旗下一款新型差異化CD20/CD3雙特異性TCE，具有超低CD3結合親和力和完整的Fc功能（ADCC和CDC），可顯著(zhù)減少細胞激素釋放（CRS）。根據在中國和澳洲完成的I/II期臨床，該藥顯示出優(yōu)越的安全性和有效性。同時(shí)，GB261的適應癥不僅限于腫瘤學(xué)范圍，也適用于未滿(mǎn)足醫療需求的各種免疫學(xué)和自體免疫適應癥。
2024年9月，岸邁生物與Vignette Bio達成合作，雙方就開(kāi)發(fā)靶向BCMA/CD3的TCE雙抗EMB-06達成戰略合作。岸邁生物將授予Vignette在除大中華區，包括中國大陸，中國香港，中國澳門(mén)和中國臺灣地區以外開(kāi)發(fā)和商業(yè)化EMB-06的獨家權利，保留EMB-06在大中華區的權利。
EMB-06是一款靶向BCMA×CD3 的TCE雙抗，依托岸邁生物自主研發(fā)的CD3抗體庫和雙抗平臺生成。臨床前研究中，EMB-06誘導了適度水平的細胞因子釋放，但仍保留了強大的抗腫瘤活性。
根據協(xié)議條款，岸邁生物將以現金和Vignette股權的形式收取總計6000萬(wàn)美元的首付款對價(jià)，并有權收取最多5.75億美元的開(kāi)發(fā)、上市、和商業(yè)化的里程碑付款，以及基于凈銷(xiāo)售額的收入分成。
2024年11月，國內藥企維立志博宣布與生物技術(shù)風(fēng)險投資公司Aditum Bio成立新藥研發(fā)公司，以NewCo模式實(shí)現產(chǎn)品國際化。此次合作基于維立志博全球首 創(chuàng )CD19/BCMA/CD3三特異性TCE抗體LBL-051，該藥物通過(guò)靶向CD19和BCMA，有望在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮療效。此次合作成立的新藥研發(fā)公司名為Oblenio Bio。Aditum將為Oblenio提供資金，雙方將合作推進(jìn)LBL-051進(jìn)入臨床研究。
維立志博則有權獲得3500萬(wàn)美元的首付款和近期付款，以及最高達5.79億美元的總交易額款項等。此外，維立志博還將有權獲得Oblenio的股權。
從這些公布的交易看，TCE類(lèi)藥物已成為海外藥企押注的新標的，并且悉數以NewCo模式達成交易。
TCE藥物爆火，國內藥企撐起半壁江山
從海外藥企近半年的動(dòng)作來(lái)看，對TCE藥物的需求已然十分迫切，出現這一現象主要緣于TCE產(chǎn)品在腫瘤、尤其是自免領(lǐng)域的潛力。
目前，根據公開(kāi)資料，全球大概有120款以上的TCE藥物進(jìn)入臨床階段，而中國藥企參與研發(fā)的就有近一半。
除了以上幾家藥企外，國內同潤生物、天廣實(shí)生物、齊魯制藥等均有布局。成立于2018年的同潤生物，由藥明康德旗下通和毓承孵化而來(lái)。2024年8月，同潤生物宣布與默沙東合作，雙方就同潤生物旗下靶向CD3/CD19的TCE雙抗CN201達成合作。根據協(xié)議，默沙東將獲得CN201的全球權益。作為回報，同潤生物將獲得7億美元現金預付款，以及最高6億美元的里程碑付款。這筆交易的亮點(diǎn)是較高的首付款，7億美元是中國B(niǎo)iotech出海交易中收到的第二大首付款，僅次于百利天恒。如此高的首付款，體現了MNC對入局TCE賽道的迫切。
天廣實(shí)生物的CD20/CD3雙抗產(chǎn)品MBS303，是一款2:1雙特異性抗體，其通過(guò)兩個(gè)臂與TAA結合，一個(gè)臂與CD3分子結合，以增加與腫瘤細胞的親和力，并減少T細胞的脫靶毒性。目前已處于II期臨床階段。
值得欣喜的是，目前國內入局的藥企，大部分已跳過(guò)內卷的血液瘤領(lǐng)域，直接將TCE雙抗的目標瞄準在實(shí)體瘤領(lǐng)域，甚至是自免領(lǐng)域，這也是被海外藥企青睞的主要原因。雖然TCE產(chǎn)品已成為Newco交易中炙手可熱的標的，不過(guò)目前TCE雙抗仍處于非常初級的階段，其技術(shù)門(mén)檻高、研發(fā)周期長(cháng)、成本高昂，不管是技術(shù)方向，還是適應癥，都還有很大的突破空間。
參考來(lái)源：
1.36氪Pro《TCE雙抗藥「爆發(fā)?」前夜，下一個(gè)10億美元交易將輪到誰(shuí)｜36氪專(zhuān)訪(fǎng)》
2.Anti-CD3/B-Cell Maturation Antigen Bispecific Antibody CM336 in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma:An Open-Label,Phase I/II Study
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