在殘酷的創(chuàng)新藥研發(fā)世界，最不缺的就是臨床失敗、股價暴跌的案例。11月15日，慘劇在美股市場再次上演。
當日，眼科公司Eyenovia表示，經(jīng)獨立數(shù)據(jù)審查委員會（DRC）評估，驗證MicroPine（阿托品局部微量制劑）III期CHAPERONE失敗，在延緩兒童近視進展效果的CHAPERONE研究中，未達到主要終點。
消息公布后，Eyenovia股價下跌了70%，市值只剩下不到1000萬美元?？梢哉f，MicroPine的失利，讓Eyenovia預期接近歸零。
在興齊眼藥依靠阿托品成為熱門藥企的同時，美國開展的阿托品臨床卻接連失利。由此，一個靈魂之問也隨之而來：
預防近視“神藥”阿托品怎么就水土不服了呢？
重磅炸彈夢碎
對于阿托品，全球藥企都寄予厚望。畢竟，預防近視的需求非常明確且龐大。
最為關鍵的，是極為龐大的需求群體。根據(jù)Eyenovia預計，在美國，近視估計影響了大約2500萬兒童，其中多達500萬被認為處于進行性近視的高風險中。
國內(nèi)也是如此。根據(jù)國盛證券預算，6-16歲兒童、青年群體的近視群體規(guī)模大約在7800萬左右。
對于這部分群體來說，當前面臨兩大問題：部分群體無有效延緩手段，有延緩手段的群體則需要依從性更好、成本更低的方案。
目前，在控制及延緩近視的主要措施中，佩戴框架眼鏡雖然方便，但效果較差；光學矯正（佩戴角膜塑形鏡）僅限8歲以上使用，且對近視度數(shù)和散光度數(shù)均有一定要求。
而手術治療，則僅限 18歲以上人群，并且價格昂貴。
因此，市場需要一款新的產(chǎn)品來彌補上述方案的痛點。阿托品，則成為了熱門選手。21世紀以來，因為新加坡眼科研究所“初步有效”的研究結果，讓阿托品在近視控制上的研究逐步受到重視。
Eyenovia也加入了阿托品研發(fā)陣營，并對其產(chǎn)品寄予厚望。
Eyenovia探索的是主流的0.1%或0.01%阿托品劑型，獨特之處則在于，其搭配了公司基于其眼部用藥技術平臺Optejet。Optejet的優(yōu)勢是通過改進給藥的方式，能夠帶來更好的潛在效果。
Eyenovia認為，如果該產(chǎn)品研發(fā)成功，峰值銷售額能達到10億美元以上。但遺憾的是，在阿托品系列MicroPine的研究中，好運并沒有眷顧Eyenovia。
結果顯示，MicroPine兩個濃度組和安慰劑組的近視進展率沒有顯著差異。
Eyenovia首席執(zhí)行官Michael Rowe表示，對此感到十分遺憾，但沒辦法，創(chuàng)新藥的研發(fā)就是這么殘酷。
美國臨床不順利
當然，不僅是Eyenovia，阿托品在美國的研究一直不順利。
去年年中，《美國醫(yī)學會眼科雜志》發(fā)表的一篇文章《Low-Dose 0.01% Atropine Eye Drops vs Placebo for Myopia Control A Randomized Clinical Trial》研究，就讓阿托品陷入熱議。
該研究探索的是，0.01%的阿托品滴眼液，對美國中低度近視學齡兒童的影響。研究結果并不理想。
阿托品組和安慰劑組的基線水平，平均球鏡屈光度（SER）變化分別為-2.83D和-2.83 D，24個月時為-3.64 D和-3.54D。也就是說，阿托品組的視力下滑得更快。
在30個月進行的隨訪時，結果還是如此。阿托品組和安慰劑組從基線的平均球鏡屈光度（SER）變化分別為-0.94D和-0.88D；從基線開始，眼軸長度的平均（標準差）變化在阿托品組為0.51毫米，安慰劑組為0.49毫米。
也就是說，阿托品0.01%在24個月和30個月時沒有益處，并且在基于年齡、性別、種族和眼睛顏色等不同亞組中的結果是一致的。
對此，研究者認為，不可能是試驗出現(xiàn)了問題。
核心原因在于，該試驗是雙盲和安慰劑對照的，報告的治療依從性非常好，24個月時的失訪率最低（5%），并且具有足夠的統(tǒng)計把握度，因此沒有理由懷疑，這種結果是由于偏倚或偶然性導致的。
這也迫使研究人員思考更多，因為根據(jù)他們的觀察來看，阿托品在東方開展的研究看起來都不錯。
確實如此，今年3月份，興齊眼藥的硫 酸阿托品SQ-729獲批上市，用于延緩球鏡度數(shù)為-1.00D至-4.00D（散光≤1.50D、屈光參差≤1.50D）的6至12歲兒童的近視進展。
根據(jù)興齊眼藥展示的數(shù)據(jù)，硫 酸阿托品SQ-729針開展的注冊研究，主要療效指標48周睫狀肌麻痹后電腦驗光等效球鏡度數(shù)較基線的變化值，以及次要療效指標48周眼軸長度較基線變化值均達到終點。
也就是說，阿托品出現(xiàn)了“西方不亮東方亮”的情況。
水土不服的猜想
為什么會出現(xiàn)這種情況呢？上述研究的作者提出了幾個猜想。
第一，種族不同導致的。
研究人員認為，一個很可能的原因是，阿托品滴眼液的反應可能存在種族差異。亞裔群體的的近視進展更快，黑人兒童的近視進展較慢，而他們的研究中納入了黑人兒童，但亞裔兒童較少，因此可能導致產(chǎn)生結果偏差。
看起來，這一情況可能存在，畢竟目前所有指向阿托品滴眼液臨床有益的研究，都來自亞洲。
第二，產(chǎn)品配方不同。
除了種族猜想，研究人員還提出了另一種可能，即阿托品的配方不一樣。
確實，低濃度阿托品在PH值中性時穩(wěn)定性不佳，目前業(yè)內(nèi)的主流做法，是降低PH值以保持低濃度阿托品的穩(wěn)定。
但是，過低的PH值結果是患者眼睛會產(chǎn)生不適反應，淚水會將藥物沖走，最終導致藥物難以發(fā)揮效果。因此需要通過專利技術將阿托品的PH值調(diào)至中性，提高藥物的吸收度和療效，減少患者的不適反應。
從這個角度來說，阿托品的配方不行，也確實會導致臨床結果的南轅北轍。當然，上述都只是研究人員的猜想，最終如何還有待醫(yī)學界繼續(xù)探索。
或許，美國的研究人員，也需要來中國看看。
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