默沙東引發(fā)了熱議。
過(guò)去，面對康方生物PD-1/VEGF雙抗AK112臨床數據的持續發(fā)布，默沙東仍然對K藥信心十足，認為AK112還需要在OS及“K藥+化療”方面拿出更多數據，才能證明自己比K藥強。
不過(guò)，質(zhì)疑歸質(zhì)疑，默沙東并沒(méi)有選擇盲目觀(guān)望，而是選擇了一個(gè)讓人意料之外的決定：
加入PD-(L)1/VEGF雙抗的競爭。
11月14日，默沙東宣布，以5.88億美元的首付款，以及最高27億美元的里程碑款，買(mǎi)下了同樣來(lái)自中國的PD-1/VEGF雙抗LM-299。
LM-299剛剛進(jìn)入1期臨床，默沙東支付的首付款要高于Summit，可能一定程度上反應了：默沙東也有點(diǎn)著(zhù)急了。
正所謂，質(zhì)疑Summit，成為Summit。
默沙東的反轉
需要謹慎看待，是過(guò)去默沙東對于A(yíng)K112的核心觀(guān)點(diǎn)。
“這可能是一件有趣的事情”，在評價(jià)康方生物AK112頭對頭K藥臨床結果時(shí)，默沙東首席醫學(xué)官Eliav Barr博士這樣說(shuō)。
當時(shí)，康方生物公布了AK112的HARMONi-2結果。AK112治療組相較于K藥組，顯著(zhù)提高了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），風(fēng)險比（HR）的改善超出了預期。
康方生物稱(chēng)之為“史無(wú) 前例”的數據，而在Eliav Barr博士眼中，“對于患者來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息，也許又是另一種治療選擇。”
不過(guò)，他認為，還需要繼續觀(guān)察OS數據。已經(jīng)有大量數據研究了VEGF抑制劑在肺癌中的應用，包括K藥本身也進(jìn)行了大量的與VEGF抑制聯(lián)合療法的探索。但在默沙東的許多研究中，PFS是積極的，包括在肺癌中，但總生存期有點(diǎn)更難證明。
基于此，Eliav Barr博士認為，AK112在一線(xiàn)NSCLC中獲得FDA的批準，可能還需要總生存期的勝利。而基于以往PD-1/VEGF組合的經(jīng)驗，這可能是一個(gè)挑戰。換句話(huà)說(shuō)，AK112還需要在頭對頭“K藥+化療”方面拿出更多數據。
9月8日，康方生物在2024年世界肺癌大會(huì )（WCLC）上公布了HARMONi-2研究結果。不僅PFS大幅領(lǐng)先K藥，且全亞組獲益，安全性也非常有益。
結果公布之后，康方生物合作伙伴Summit股價(jià)連續多日大漲，市值一度高達245億美元。
不過(guò)，當時(shí)仍有市場(chǎng)聲音認為，無(wú)論替代終點(diǎn)PFS、ORR看起來(lái)多么令人印象深刻，都不能描繪出真實(shí)的畫(huà)面，只有OS數據才能顯示AK112的價(jià)值。
上述聲音的核心邏輯與默沙東如出一轍，AK112的確獲得了勝利，但目前只有替代終點(diǎn)PFS和ORR。在過(guò)去，相當多的實(shí)驗證明，替代終點(diǎn)并不可靠。甚至，K藥自身也多次出現了被替代終點(diǎn)迷惑的現象。
也正是因此，默沙東此刻的突然反轉，讓人感到意外。
全球藥企圍獵PD-1/VEGF雙抗
意料之外，也可能是情理之中。9月份以來(lái)，Summit股價(jià)暴漲，引發(fā)了全球市場(chǎng)對于PD-1/VEGF雙抗的關(guān)注，甚至可以說(shuō)是熱潮：
全球藥企，都開(kāi)始圍獵PD-1/VEGF雙抗。
比如，10月底，一家以PD-1/VEGF為核心資產(chǎn)的新公司宣布成立：Crescent。其核心項目CR-001與AK112具有“相同的設計”，預計將在2025年底或2026年初提交IND，并在 2026 年下半年提供概念驗證數據。
除了自研，越來(lái)越多大藥企選擇來(lái)中國“淘金”。
默沙東引進(jìn)禮新醫藥PD-1/VEGF雙抗LM-299前一天， BioNTech宣布，基于PD-L1 / VEGF雙抗PM8002的潛力，8億美元收購普米斯生物。
更早之前的8月份，宜明昂科與Instil Bio就PD-L1 / VEGF雙抗IMM2510，及CTLA-4抗體IMM27M達成協(xié)議，交易總額超20.5億美元。
當交易越發(fā)火熱，入場(chǎng)的MNC越多，資產(chǎn)價(jià)格可能也會(huì )水漲船高。
典型如默沙東引進(jìn)禮新醫藥的LM-299，處于臨床1期的管線(xiàn)，首付款便高達5.88億美元，甚至高于當年Summit引進(jìn)AK112的首付款（5億美元）。
與以往BD不同，默沙東與禮新醫藥的交易沒(méi)有銷(xiāo)售分成相關(guān)條款，這意味著(zhù)默沙東買(mǎi)斷了LM-299。由于更為早期，一旦后期臨床失敗，也意味著(zhù)其近6億美元的首付款打水漂，從這個(gè)角度也能感受到默沙東的管線(xiàn)焦慮。
某種程度上，康方生物不僅引爆了PD-1/VEGF的熱度，更是抬高了后來(lái)者們的身價(jià)。
內卷賽道的海外樣本
當然，客觀(guān)來(lái)看，整個(gè)賽道越來(lái)越卷，但藥企們并沒(méi)有盲目入局，這種卷也在持續升級迭代。
以BNT327為例，BioNtech認為該分子與AK112最大的區別是，BNT327針對的是PD-L1，AK112則靶向PD-1。
按照公司的說(shuō)法，這種機制上的細微差異可能意味著(zhù)更好的反應率和治療的持久性，尤其是對于 PD-L1呈陽(yáng)性的腫瘤患者。當然，這一優(yōu)勢尚未在臨床研究中得到證實(shí)。
目前，BioNtech正在加速推進(jìn)BNT327與化療的聯(lián)用，同時(shí)也在考慮未來(lái)與ADC的聯(lián)用。在公司首席戰略官Richardson眼中，BioNtech在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)品組合，會(huì )為其提供差異化優(yōu)勢。
按照Richardson的說(shuō)法，除了現有的適應癥，2025年還將啟動(dòng)一批組合臨床，而不是等待按順序進(jìn)行。“這實(shí)際上歸結為組合策略和臨床執行的結合，這是我們看到的這一巨大機會(huì )的潛在差異化因素。”
而B(niǎo)NT327現有數據中，最亮眼的便是TNBC，在一線(xiàn)患者中聯(lián)合化療達到74%的ORR，其PD-L1 表達低于10%的患者似乎獲益更多。BioNtech也證實(shí)BNT327的 3期試驗計劃重點(diǎn)針對此類(lèi)患者。
另外，在回答分析師關(guān)于乳腺癌和肺癌OS終點(diǎn)的潛在獲益把握的問(wèn)題時(shí)，BioNtech表示，正在收集內部數據，越來(lái)越相信改善的PFS確實(shí)能夠轉化為OS，并且強調，在BNT327與化療相結合的適應癥中，存在持續的PFS，并且PFS不會(huì )像陡峭的曲線(xiàn)一樣下降，而是緩慢下降。這意味著(zhù)能夠轉化為OS。
除了引進(jìn)自國內的差異化分子，海外biotech也在努力尋找差異化機會(huì )。
Ottimo今年9月剛剛成立，其核心管線(xiàn)為PD-(L)1/ VEGFR2雙抗jankistomig，這也是全球獨一個(gè)，預計2025年底提交IND，Ottimo表示，VEGFR2的選擇性將最大限度地減少與VEGF相關(guān)的副作用。
上文提及的Crescent，也認為其在戰略分子設計方面具有優(yōu)勢。公司首席執行官Violin表示，CR-001是專(zhuān)門(mén)為優(yōu)化AK112而制造的。他聲稱(chēng)，Crescent 的藥物是一種“專(zhuān)門(mén)設計的分子，旨在精確重現AK112的藥理學(xué)，同時(shí)增強其穩定性和可制造性。
無(wú)論引進(jìn)，還是自研，這些藥企的行動(dòng)，讓我們看到，面對巨大的前景，它們并不是一味加入內卷行列，而是希望通過(guò)尋找更好的分子，卷出差異化。
而這場(chǎng)PD-1/VEGF雙抗浪潮，也不禁讓人感嘆，真是風(fēng)水輪流轉：
以前都是我們抄國外的，現在是國外抄我們的。
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