禮來減肥藥又有新動作。
10月28日，禮來注冊了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑Retatrutide的第6項用于減重的三期臨床試驗，與替爾泊肽頭對頭比較在肥胖成人中的療效和安全性。
去年11月，替爾泊肽的減重適應(yīng)癥剛剛獲批上市，且勢頭正猛。盡管最新三季報顯示，替爾泊肽增速不及市場預(yù)期，公司股價也應(yīng)聲大跌，但其前三季度總額依然高達(dá)110億美元，再次縮小與諾和諾德司美格魯肽的差距。
而在禮來最新的預(yù)期中，Retatrutide的療效將超越替爾泊肽。為此，禮來火力全開，連開5項減重三期臨床，擬入組人數(shù)超5000人。
那么，這一次，Retatrutide是否能延續(xù)禮來在GLP-1減重領(lǐng)域的輝煌？
禮來押注Retatrutide
替爾泊肽是目前已經(jīng)問世的GLP-1藥物中減重效果最 好的。
在針對不伴2型糖尿病肥胖受試者的III期SURMOUNT-1研究中，經(jīng)過72周替爾泊肽治療后，15mg劑量組的參與者平均體重減輕高達(dá)22.5%（24公斤）；
在針對伴2型糖尿病肥胖受試者的III期SURMOUNT-2研究中，經(jīng)過72周替爾泊肽治療后，15mg劑量組的參與者平均體重減輕15.7%。
禮來當(dāng)時表示，這是首 個在3期臨床試驗中平均減重效果超過20%的研究性藥物。由于減重效果突出，替爾泊肽上市即大賣。盡管最新三季報增速不及市場預(yù)期，但替爾泊肽總銷售額依然達(dá)到43.7億美元，前三季度總額高達(dá)110億美元，再次縮小與諾和諾德司美格魯肽的差距。
而在禮來最新的預(yù)期中，Retatrutide的療效將超越替爾泊肽。
在保證安全性和耐受性的前提下，48周給藥最高劑量可減重22%-24%，同時對糖尿病患者可以36周降低2%糖化血紅蛋白（HbA1c）。
禮來去年公布了一項Retatrutide減重的II期研究。結(jié)果顯示，12mg Retatrutide組受試者在接受24周的治療后體重降低了17.5%，時間拉長至48周時，降幅達(dá)到24.2%。并且從減重曲線來看，并未到達(dá)平臺期。另一項納入2型糖尿病患者的Ⅱ期試驗則顯示，24周時12mg劑量組使HbA1降低了2.02%（安慰劑組0.01%）。
如果能夠維持這一效果，禮來對Retatrutide的期待并不為過，頭對頭PK掉替爾泊肽也只是時間問題。
而Retatrutide之所以能夠展現(xiàn)出強(qiáng)于替爾泊肽的潛力，核心在于其機(jī)制。Retatrutide是目前臨床進(jìn)度最快的同時靶向GLP-1R/GIPR/GCGR的降糖減重藥。其在過去降糖減重藥所用單一靶點GLP-1和雙靶點GLP-1/GIP的基礎(chǔ)上再添一個GCG。
三者都是與血糖水平緊密相關(guān)的激素。GLP-1和GIP是腸促胰素，促進(jìn)胰島素的分泌，同時引起飽腹感，降低食欲，GCG則能夠誘導(dǎo)能量消耗，增加脂質(zhì)的代謝。
過往的研究發(fā)現(xiàn)將GLP-1信號與GIP、GCG或兩者相結(jié)合可增強(qiáng)胰島素反應(yīng)，超過單獨使用GLP-1產(chǎn)生的胰島素反應(yīng)。替爾泊肽已經(jīng)表現(xiàn)出GLP-1R/GIPR雙靶點的極強(qiáng)競爭力，而Retatrutide在其基礎(chǔ)上，通過激活GCGR從而增加能量消耗，進(jìn)而實現(xiàn)超出雙靶點的血糖控制和體重減少的效果。
基于對機(jī)制的信心及過往臨床的數(shù)據(jù)驗證，禮來正在加速推進(jìn)Retatrutide的臨床。在此之前，禮來圍繞Retatrutide已經(jīng)連開8項三期臨床，包括5項減重和3項二型糖尿病。其中，僅減重適應(yīng)癥擬臨床入組人數(shù)就超過5000人。
盡管替爾泊肽的減重適應(yīng)癥，去年11月剛剛獲批，勢頭正猛。但是，對禮來來說，這更像是一場不得不進(jìn)行的頭對頭試驗。從GLP-1單靶點到雙靶點減肥藥、GLP-1聯(lián)用療法，入局者無數(shù)，誰都不愿意錯過這一潛力無限的市場。
與其被別人顛覆，不如自我迭代。
代謝巨頭的自我迭代
禮來在降糖減重領(lǐng)域深耕多年，深諳GLP-1藥物發(fā)展之勢。
從2005年第一個GLP-1藥物艾塞那肽被批準(zhǔn)用于2型糖尿病，近20年來GLP-1領(lǐng)域內(nèi)藥物更新迭代都有禮來的深入?yún)⑴c。某種程度上，禮來的GLP-1藥物管線布局的變化可以被看作GLP-1領(lǐng)域的縮影。
尤其是在和老對頭諾和諾德的競爭中，從雙方產(chǎn)品的迭代可以窺見GLP-1藥物的發(fā)展方向：從單靶點到多靶點，從日制劑到周制劑，從注射到口服。
最初禮來成功研發(fā)GLP-1的艾塞那肽，作為FIC為糖尿病患者提供了新的選擇，但半衰期短，一周需要兩次注射給藥，給患者依從性帶來不小挑戰(zhàn)；接著諾和諾德的利拉魯肽和禮來的度拉糖肽接連上市，分別把給藥頻率降低到了一天一次和一周一次；直到2017年，諾和諾德推出了鼎鼎大名的司美格魯肽，一周一次注射給藥，同時另辟蹊徑推出了口服版本，雙方的競爭在不斷迭代中，持續(xù)升溫。
2022年，替爾泊肽上市，是全球首 個同時作用于GLP-1R/GIPR兩個靶點的新一代藥物。雖然與司美格魯肽頭對頭的SURMOUNT-5研究還在進(jìn)行中，但在名為SURPASS-2的大規(guī)模研究中，5mg、10mg、15mg劑量的替爾泊肽，在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優(yōu)于1mg司美格魯肽。
正如前文所說，替爾泊肽上市即爆賣，但面對前赴后繼的競爭者，禮來已經(jīng)在加速推進(jìn)三靶點Retatrutide的研發(fā)，自我迭代。
說到底，它們都是圍繞市場需求——更高效、更安全、更便捷，來引領(lǐng)GLP-1藥物的迭代，從單靶點到多靶點以及長效、口服。
除了這兩個代謝巨頭，國內(nèi)外還有其余藥企也在順應(yīng)這一趨勢布局減重降糖藥。比如VIKING的VK2735，這是一款GLP-1R/GIPR受體激動劑，今年上半年先后公布注射劑型Ⅱ期試驗和口服片劑Ⅰ期試驗的積極結(jié)果；安進(jìn)將GIPR抗體融合GLP-1，制備的AMG133有成為月制劑潛力。
而國內(nèi)至少有9款有GLP-1R/GIPR雙靶點藥物進(jìn)入臨床階段，眾生藥業(yè)的RAY1225半衰期為替爾泊肽的兩倍，有望實現(xiàn)兩周給藥一次；信達(dá)生物的瑪仕度肽則將另一靶點設(shè)定為GCGR，已經(jīng)進(jìn)入上市申請階段。三靶點方面，聯(lián)邦制藥和康源藥業(yè)研發(fā)的UBT251肥胖適應(yīng)癥正在開展1期臨床，韓美制藥的efocipegtrutide已進(jìn)入II期，不過適應(yīng)癥為MASH。
面對諸多競爭，禮來的布局也不只是更領(lǐng)先的三靶點藥物，還包括口服小分子Orforglipron，以及收購新的減重增肌藥Bimagrumab，單獨使用或聯(lián)合替爾泊肽，以求在保證肌肉質(zhì)量的前提下安全減重。
從首 個推出GLP-1藥物，到創(chuàng)新開發(fā)雙靶點、三靶點，在已登頂降糖減重藥后，一邊推動GLP-1作用更大化一邊迎擊GLP-1現(xiàn)存痛點。禮來的布局策略，對其他GLP-1靶點競爭藥企乃至整個創(chuàng)新藥行業(yè)都能帶來重要啟示。
正是由于不安于現(xiàn)狀、思進(jìn)取，禮來才能一直走在降糖減重的最前方。
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