創(chuàng )新驅動(dòng)發(fā)展！mRNA-LNP免疫治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南標準國內發(fā)布

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作者：滴水司南來(lái)源：CPHI制藥在線(xiàn)

2024-09-27

由中國食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì )主導制定的《基于mRNA-LNP技術(shù)的（細胞）免疫治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南》（T/FDSA 0055-2024）將于2024年10月03日正式實(shí)施。

基于mRNA-LNP技術(shù)的（細胞）免疫治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南

近年來(lái)，mRNA-LNP技術(shù)與免疫細胞治療、基因編輯等領(lǐng)域的快速進(jìn)展，為未攻克疾病治療開(kāi)辟了新途徑。多款基于這些技術(shù)的藥物成功上市，展現了其巨大潛力，mRNA-LNP技術(shù)如同一顆冉冉升起的新星，迅速進(jìn)入公眾視野，尤其是在COVID-19疫苗的研發(fā)中展現了其獨特的優(yōu)勢。然而，國內在mRNA-LNP免疫治療產(chǎn)品的標準化方面尚存空白，為響應國家政策推動(dòng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，亟需制定相關(guān)標準。值得一提的是，隨著(zhù)行業(yè)標準的日益完善，由中國食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì )主導制定的《基于mRNA-LNP技術(shù)的（細胞）免疫治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南》（T/FDSA 0055-2024）將于2024年10月03日正式實(shí)施。這一規范基于mRNA-LNP技術(shù)開(kāi)發(fā)（細胞）免疫治療產(chǎn)品的技術(shù)路線(xiàn)、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)控要點(diǎn)、功能驗證等方面的內容，以及研發(fā)生產(chǎn)所需的管理、組織、人員、設施設備及物料等相關(guān)要求。為科研機構、生產(chǎn)企業(yè)提供了明確的技術(shù)指導和產(chǎn)品規范，特別是在不同技術(shù)路線(xiàn)的產(chǎn)品設計、質(zhì)控指標等方面，標準提出了具體要求，旨在推動(dòng)mRNA-LNP技術(shù)的持續優(yōu)化與創(chuàng )新。

一、你了解mRNA-LNP究竟是什么嗎？

mRNA-LNP（信使核糖核酸-脂質(zhì)納米顆粒）是一種組合體，其中mRNA（信使核糖核酸）是一種指導人體細胞產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)的生物分子，而LNP（脂質(zhì)納米顆粒）則是一種基于脂質(zhì)成分的納米遞送載體。mRNA-LNP技術(shù)則是利用這種組合體進(jìn)行藥物遞送或疫苗接種的一種技術(shù)。具體來(lái)說(shuō)，LNP作為遞送載體，通過(guò)靜電絡(luò )合的方式與帶負電荷的mRNA分子結合，形成穩定的復合體。當mRNA-LNP到達細胞膜時(shí)，其與帶負電荷的細胞膜觸發(fā)膜融合，促進(jìn)mRNA分子的遞送進(jìn)入細胞內。進(jìn)入細胞后，LNP的雙層結構在溶酶體的酸性環(huán)境下遭受破壞，釋放mRNA，mRNA隨后與核糖體結合，指導細胞產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)，如抗體或其他治療性蛋白。

二、基于mRNA-LNP技術(shù)的（細胞）免疫治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南主要技術(shù)參數要求

作為國內首個(gè)基于mRNA-LNP技術(shù)的（細胞）免疫治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的通用標準，《基于mRNA-LNP技術(shù)的（細胞）免疫治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南》的發(fā)布填補了行業(yè)空白，提供了清晰、可操作的規范與指南，對突破當前制約行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸、搶占新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)革命制高點(diǎn)、推動(dòng)行業(yè)向高質(zhì)量發(fā)展方向邁進(jìn)具有重大而深遠的意義。如標準中mRNA-LNP成品質(zhì)量控制指標匯總表詳盡列出了從鑒別、含量、理化特性到生物學(xué)活性及安全性的多項檢測指標。鑒別通過(guò)DNA測序確認mRNA序列準確性；含量檢測涵蓋mRNA含量、包封率及遞送系統組分，方法多樣靈活。理化特性檢查包括粒徑、PDI、Zeta電位等，確保產(chǎn)品穩定性與均勻性。生物學(xué)活性通過(guò)ELISA等方法評估蛋白翻譯功能。安全性方面，強調無(wú)菌、細菌內毒素及異常毒性檢測，確保產(chǎn)品安全。純度及工藝相關(guān)雜質(zhì)檢測嚴格，如截短序列RNA、dsRNA殘留等，均遵循藥典指導原則，確保產(chǎn)品質(zhì)量高標準，詳見(jiàn)下表：

mRNA-LNP成品質(zhì)量控制指標匯總表

質(zhì)量屬性	質(zhì)量控制指標	推薦檢測方法	參考限值
鑒別	mRNA序列	《中國藥典》四部DNA測序技術(shù)指導原則（9108）；Sanger法	關(guān)鍵元件與理論序列相符
含量	mRNA含量	《中國藥典》三部紫外-可見(jiàn)分光光度法（通則0401）；RiboGreen熒光檢測法、熒光PCR法、ddPCR法	依據方案而定
	包封率	《中國藥典》四部微粒制劑指導原則（9014）；RiboGreen熒光檢測法	≥80%
	遞送系統組分含量	《中國藥典》三部高效液相色譜法（通則0512）；HPLC-CAD法	依據方案而定
理化特性	平均粒徑	動(dòng)態(tài)光散射法、小角X射線(xiàn)散射	依據方案而定
	粒徑	動(dòng)態(tài)光散射法、小角X射線(xiàn)散射	依據方案而定
	PDI	動(dòng)態(tài)光散射法	≤ 0.2
	Zeta電位	相分析動(dòng)態(tài)光散射法、電泳光散射法	依據方案而定
	pH	《中國藥典》三部pH值測定法（通則0631）	依據方案而定
	外觀(guān)	《中國藥典》三部溶液顏色檢查法（通則0901）、澄清度檢查法（通則0902）、可見(jiàn)異物檢查法（通則0904）	乳白色懸濁液
	滲透壓摩爾濃度	《中國藥典》三部滲透壓摩爾濃度測定法（通則0632）	依據方案而定
	可見(jiàn)異物	《中國藥典》四部可見(jiàn)異物檢查法（通則0904）	符合藥典規定
	不溶性微粒	《中國藥典》四部不溶性微粒檢查法（通則0903）	符合藥典規定
	裝量/裝量差異	《中國藥典》四部注射劑（通則0102）	-
	裝量/裝量差異	《中國藥典》三部最低裝量檢查法（通則0942）	-
	水分（劑型：凍干粉）	《中國藥典》三部水分測定法-費休氏法（通則0832）	≤3.0%
生物學(xué)活性	蛋白翻譯功能	ELISA、FACS、Western Blot	視翻譯機理
安全性	無(wú)菌	《中國藥典》三部無(wú)菌檢測法（通則1101）；ATP生物發(fā)光法、固相細胞計數、呼吸作用	陰性
	細菌內毒素	《中國藥典》三部細菌內毒素檢查凝膠法：凝膠限度試驗（通則1143）	≤20EU/ml，或依據方案而定
	細菌內毒素	《中國藥典》三部細菌內毒素檢查法：光度測定法（通則1143）	≤20EU/ml，或依據方案而定
	異常毒性	《中國藥典》四部異常毒性檢查法（通則1141）	符合藥典規定
純度及工藝相關(guān)雜質(zhì)	截短序列RNA	《中國藥典》三部毛細管電泳法（通則0542）	視具體截斷序列
	dsRNA殘留量	《中國藥典》三部免疫化學(xué)法（通則3429）；ELISA法	≤ 0.5 %
	加帽不完全的mRNA	《中國藥典》三部高效液相色譜法（通則0512）、四部質(zhì)譜法（通則0431）	依據方案而定
	加帽率	《中國藥典》四部毛細管電泳法（通則0542）	>90%
		《中國藥典》四部質(zhì)譜法（通則0431）	-
		《中國藥典》四部高效液相色譜法（通則0512）	-
	去磷酸不完全的mRNA	《中國藥典》三部高效液相色譜法（通則0512）	依據方案而定
	修飾過(guò)度的mRNA	《中國藥典》三部高效液相色譜法（通則0512）	依據方案而定
	乙醇殘留	《中國藥典》四部氣相色譜法（通則0521）	≤0.5%

三、《基于mRNA-LNP技術(shù)的（細胞）免疫治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南》標準信息

項目	內容
標準號	T/FDSA 0055—2024
中文名稱(chēng)	《基于mRNA-LNP技術(shù)的（細胞）免疫治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南》
英文標題	Guidelines for the development of Cell immunotherapy products based on mRNA-LNP technology
發(fā)布日期	2024年09月03日
實(shí)施日期	2024年10月03日
歸口單位	中國食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì )
主要起草單位	國家藥品監督管理局疫苗及生物制品質(zhì)量監測與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗室、湖南遠泰生物技術(shù)有限公司、和元生物技術(shù)（上海）股份有限公司、江蘇金斯瑞蓬勃生物科技有限公司、廣州吉賽生物科技股份有限公司、南京諾唯贊生物科技股份有限公司、南京金斯瑞生物科技有限公司、榮燦生物醫藥技術(shù)（上海）有限公司、傳信生物醫藥（蘇州）有限公司、湖南普瑞瑪藥物研究中心有限公司、寧波熙寧檢測技術(shù)有限公司、北京民海生物科技有限公司、蘇州駕玉生物醫藥有限公司、北京啟辰生生物科技有限公司、長(cháng)沙晨辰醫藥科技有限公司、廣東科藝普實(shí)驗室設備研制有限公司、國家藥品監督管理局藥物警戒技術(shù)研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗室、武漢大學(xué)、海南醫科大學(xué)、中國科學(xué)院上海高等研究院、貝克曼庫爾特國際貿易（上海）有限公司、上海愛(ài)博才思分析儀器貿易有限公司、湖南光琇高新生命科技有限公司（人類(lèi)干細胞國家工程研究中心）、蘇州科銳邁德生物醫藥科技有限公司、蘇州艾特森制藥設備有限公司、北京國衛生物科技有限公司、武漢瀚海新酶生物科技有限公司、深圳市億錦航環(huán)境科技有限公司、廣東省醫學(xué)實(shí)驗動(dòng)物中心、天津市第二人民醫院、廣州醫科大學(xué)附屬婦女兒童醫療中心、濟南市第四人民醫院、智聯(lián)灣實(shí)驗室科技（廣州）有限公司
主要起草人	陸家海、向雙林、郭城、呂京、吳力軍、葉宇翔、李樂(lè )、周文婷、賈國棟、潘曉、王媛、閔天奇、陳康明、章雪晴、彭薇、姜德建、朱國振、李克雷、林巧（Claudia Lin）、于紅艷、劉國柱、莫仁春、李星、張榮光、胡漢昆、李娜、侯風(fēng)青、陳泓序、程臘梅、左熾健、葉玉林、岳云強、楊廣宇、沈祥營(yíng)、王剛、馬萍、胡丹丹、張磊升、廖聰慧、吳攸、王思雨、任倩、由慶睿、陸鈺、劉鵬、金秋恒、孫振、唐茂萍、尹思遠、劉學(xué)武、李佳、王海欣、何榮贊（Ron He）、辛琪、郝春霖、劉子琪、梁文娟、李怡雯、于蘭、高鐵、林戈、朱佳鳳、童家勇、王田恩、李梁、劉云勝、嚴家榮、韓英、藍曼馥、周芳、熊孟玲、韋厚良、黨金玲、盧圣東、張尚峰、周倩、劉羽霄、陳起靜、詹明高、耿玉杰、王慶輝、黃麗、曹其來(lái)、崔力沙、屠潔（Sky Tu）、郭小凱、熊學(xué)武、鄧崇威、宋攀奇、侯麗芳、徐玲麗、王文濤、張曉霞、胡建敏、楊嘉麗、史建輝、陳傍柱、柏清玉、熊梓辰、伍生軍、吳珊珊、劉珍秀、陳奕鈞、李思蓉、孫金鑫
主要技術(shù)內容	本文件提供了使用基于mRNA-LNP技術(shù)開(kāi)發(fā)（細胞）免疫治療產(chǎn)品的基本原則、組織和人員、設施設備及物料、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的技術(shù)路線(xiàn)與工藝研究及其相應的質(zhì)量控制與功能驗證、管理等基本原則和指導建議。本文件適用于科研機構、生產(chǎn)企業(yè)基于mRNA-LNP技術(shù)開(kāi)發(fā)CAR-T或CAR-NK細胞等免疫治療產(chǎn)品。